血红素氧合酶-1在器官移植中的保护作用
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宿华威, 崔云甫, 吴德全, 韩德恩
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宿华威, 崔云甫, 吴德全, 韩德恩, 哈尔滨医科大学附属第二医院肝胆胰器官移植外科 黑龙江省哈尔滨市 150086
通讯作者: 宿华威, 150086, 黑龙江省哈尔滨市南岗区保健路246号, 哈尔滨医科大学附属第二医院肝胆胰器官移植外科. huawei97@msn.com
电话: 0451-88671108
收稿日期: 2006-01-03 接受日期: 2006-02-21
摘要
血红素氧合酶(heme oxygenase, HO)是体内唯一一种催化血红素分解代谢的限速酶, 他可以氧化降解血红素, 将其分解为一氧化碳、自由铁和胆绿素. 血红素氧合酶-1(HO-1)是唯一可以被诱导的血红素氧合酶, 近年来大量的研究发现HO-1具有抗炎、抗凋亡、抗增生反应等多种保护作用. HO-1不仅可以在机体生理状态下发挥作用, 更为重要的是他可以在机体非正常状态包括应激状态下被诱导, 被认为是在细胞受损时维持其氧化和抗氧化动态平衡的关键因素. 本文就HO-1在器官移植研究领域的细胞保护作用作如下综述.
关键词: 血红素氧合酶-1; 器官移植; 缺血再灌注损伤; 排斥反应
宿华威, 崔云甫, 吴德全, 韩德恩. 血红素氧合酶-1在器官移植中的保护作用. 世界华人消化杂志 2006;14(9):900-903
0 引言
血红素氧合酶(heme oxygenase, HO)是体内唯一一种催化血红素(heme)分解代谢的限速酶, 几乎分布于所有组织器官并存在于整个生长发育过程之中. 他可以氧化降解血红素, 将其分解为一氧化碳(CO)、自由铁(Fe2+)和胆绿素(biliverdin), 胆绿素随后又被胆红素还原酶转化为胆红素(bilirubin). 血红素氧合酶有三种同功酶: HO-1又称热休克蛋白-32(HSP-32), 广泛存在于哺乳动物细胞中; HO-2存在于大脑和睾丸中, HO-2与HO-1的氨基酸和核苷序列存在43%的相似性; HO-3只表达很低的酶活性, 可能与血红素的识别或绑定有关[1-2]. 其中HO-1是唯一可以被诱导的血红素氧合酶, 其特性最早于1968年为Tenhunenet al[3]所描述. HO-1基因被认为是一种应对体内血红素蓄积的管家基因(house-keeping gene). 近年来大量的研究发现HO-1具有抗炎、抗凋亡、抗增生反应等多种保护作用. HO-1不仅可以在机体生理状态下发挥作用, 更为重要的是他可以在机体非正常状态包括应激状态下被诱导, 被认为是在细胞受损时维持其氧化和抗氧化动态平衡的关键因素. 就HO-1在器官移植研究领域的细胞保护作用作如下综述.
1 HO-1及其催化产物的细胞保护机制
1.1 HO-1和CO的细胞保护机制 HO-1的细胞保护作用最早是在急性肺损伤和内毒素休克动物模型上被发现的[4-5]. 随后在小鼠心脏异种移植模型上得到验证, 当HO-1不能被诱导或者HO-1活性被抑制剂锌原卟啉(Snpp)所抑制时, 心脏将很快被排斥, 这证明HO-1的表达对防止移植心脏被排斥是十分重要的. 令人惊奇的是当供受体均用CO处理后, 即使在HO-1的活性被抑制的情况下, 也可以防止急性排斥反应的发生, 并且可以达到与HO-1表达一样的效果. 由此可见CO可作为HO-1的替代物, 并可以抑制导致移植器官排斥的致炎反应. 单核巨噬细胞可以在很多条件下控制细胞的炎症平衡, 在细菌脂多糖(LPS)刺激下可产生多种致炎细胞活素包括TNF-α和抗炎症细胞活素如IL-10. 如果单核巨噬细胞在受到LPS的刺激之前过表达HO-1或暴露于CO环境则能够抑制致炎细胞活素TNF-α的分泌, 同时能促进抗炎细胞活素IL-10的分泌, 致炎反应被显著抑制, 而抗炎反应则明显增强[6]. CO的抗炎作用不依赖于IL-10, 而IL-10的产生则需要HO-1表达和CO的生成. IL-10和HO-1形成了一个抗炎症反应的正反馈循环: IL-10诱导单核巨噬细胞中HO-1基因的表达, HO-1又可以促进IL-10的生成. 在这一正反馈循环过程中血红素是必不可少的, 因为只有在血红素存在的条件下HO-1才能够产生足够的CO, 而在器官移植过程中, 缺血再灌注损伤(IRI)形成的溶血提供了维持这一循环必需的血红素. 这一正反馈循环被认为是HO-1和CO保护作用的核心机制之一[7] ......
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