创新性复方抗高血压药物临床研究的一般考虑
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CDE 作者：康彩练
国内外均未上市的创新性复方抗高血压药品，由于没有相关的上市基础，需要进行的临床研究工作则相对较多，本品拟从复方抗高血压药物的立题依据、临床研究的基本考虑以及两者关系的角度，对创新性复方的评价进行初步分析：
一、 创新性复方的立题：
固定剂量的复方抗高血压制剂往往来源于临床上的联合用药。与组成复方的各单药相比，复方制剂应该显示出更好的疗效和/或安全性。因此，1)理论上，组成复方的各单药的作用机制应该具有互补性，以增加疗效和/或降低不良反应；2)组成复方的各单药的有效性和安全性应该有充分的临床研究进行证实；3)两种单药联合用药的有效性、安全性和临床适用性需要得到充分的证明。4)固定剂量的复方制剂中各单药的比例和用量，应与各单药联合用药时进行的临床试验中所确定的合适的剂量和比例保持一致。
二、 复方制剂临床研究的一般考虑：
, 百拇医药 如前所述，固定剂量的复方往往来源于临床上的联合用药，因此，临床上联合用药的数据或者以联合用药的方式开展的临床试验，对于支持复方的立题、复方内单药之间的比例和剂量、复方降压的有效性、短期和长期给药的安全性等都有十分重要的支持作用。因此，复方制剂的临床研究有时会以各单药联合用药的方式开始进行，在进行了详细、严格的联合用药临床试验后，确定了联合用药中各药物的比例和剂量，甚至确证了对目标人群的安全有效性，再通过制剂工艺的手段，形成固定剂量的复方制剂。此时，可以通过复方与单药联合用药的生物等效性试验，来证明复方制剂与单药联合用药具有相互可替换性。通过生物等效性试验，联合用药的临床试验结果可以桥接到固定剂量的复方中。
然而，无论以哪种制剂方式进行临床研究，其临床研究的目的应该是一致的，主要包括有：1)确定复方中各成分的最佳比例和剂量； 2)探索给药方案；3)确定适用人群；4)明确其短期和长期的安全性、有效性；5)明确复方的优势。
复方制剂通常应该进行如下的临床试验：
, 百拇医药
(一)初步明确复方药物的耐受性，并进行药代动力学研究，以明确复方中各组分间是否存在药动学相互影响。
(二)进行剂量探索研究：
复方制剂应该进行剂量探索(Dose-finding)研究，以确定复方中各成分的最适比例和剂量。复方制剂剂量探索研究的内容既包括单药不同比例的探索，同时也包括单药不同剂量的探索。一般应按照析因分析设计方案进行临床研究，以同时比较不同剂量单药、按不同比例组成的复方与各自单药、安慰剂的疗效和安全性。根据析因研究的结果，选择合理配比和剂量组成复方。
在以探索剂量和比例为目的的高血压临床试验中，为了尽量减少患者血压波动、测量误差、精神因素等带来的各种偏倚，应该尽可能设置安慰剂对照，并严格按照随机、双盲的原则实施。对于按照析因分析设计的临床试验结果应该进行细致的分析，疗效和安全性的差别应该具有统计学和临床意义，选择出一种或多种最适的配伍比例和剂量。
, 百拇医药
通过剂量探索研究获取的联合用药的配伍比例和剂量将成为后续进一步的、确证性临床研究的基础。
(三)确证性临床试验
在高血压的治疗原则中，需根据患者高血压的严重程度及其它危险因素等情况来综合考虑治疗方案。那么，在开发固定剂量的复方抗高血压药物时，则应该考虑这样的复方制剂将用于什么样的患者人群，并通过确证性的临床试验中，为该复方在目标人群中的安全有效性提供证据。
通常，固定剂量的复方抗高血压药物的目标治疗人群可以分为两个部分，其一为单药治疗效果不满意或出现不良反应的患者；其二为高血压初始病人的治疗。在确证性的临床试验中，由于这两类目标人群的差异，试验设计方面则存在着较大的差别，作者将另行撰文加以分析。然而无论这两种试验的设计差异的大小，其研究的目标都应该是为该复方立题的成立提供证据。
(四)长期给药的临床研究
, 百拇医药
长期给药的临床研究，其目的是观察该复方长期给药的安全性和疗效维持的持久性。一般来说，高血压长期给药的临床研究采用阳性对照药。
按照惯例，对于需要长时间使用的药物，应该有一定的病例数进行至少一年以上的临床试验，以观察长期用药的安全性和疗效。
对于高血压药物，推荐在上市后进行对于心血管事件、肾功能衰竭、死亡率等终点事件影响的观察。
综上，复方抗高血压药物的临床研究随着上市基础的不同，应该具有不同的研究内容和研究策略，申办者和临床研究者均需详细地调研上市基础。同时，临床研究的目的往往需要系列的包括多个临床试验在内的研究共同来实现，单个的临床试验仅是其中贡献的一部分，本文并未涉及单个高血压药物临床研究的具体设计和实施要点，在这些方面还需要遵循抗高血压药物临床研究的基本原则。, http://www.100md.com
一、 创新性复方的立题：
固定剂量的复方抗高血压制剂往往来源于临床上的联合用药。与组成复方的各单药相比，复方制剂应该显示出更好的疗效和/或安全性。因此，1)理论上，组成复方的各单药的作用机制应该具有互补性，以增加疗效和/或降低不良反应；2)组成复方的各单药的有效性和安全性应该有充分的临床研究进行证实；3)两种单药联合用药的有效性、安全性和临床适用性需要得到充分的证明。4)固定剂量的复方制剂中各单药的比例和用量，应与各单药联合用药时进行的临床试验中所确定的合适的剂量和比例保持一致。
二、 复方制剂临床研究的一般考虑：
, 百拇医药 如前所述，固定剂量的复方往往来源于临床上的联合用药，因此，临床上联合用药的数据或者以联合用药的方式开展的临床试验，对于支持复方的立题、复方内单药之间的比例和剂量、复方降压的有效性、短期和长期给药的安全性等都有十分重要的支持作用。因此，复方制剂的临床研究有时会以各单药联合用药的方式开始进行，在进行了详细、严格的联合用药临床试验后，确定了联合用药中各药物的比例和剂量，甚至确证了对目标人群的安全有效性，再通过制剂工艺的手段，形成固定剂量的复方制剂。此时，可以通过复方与单药联合用药的生物等效性试验，来证明复方制剂与单药联合用药具有相互可替换性。通过生物等效性试验，联合用药的临床试验结果可以桥接到固定剂量的复方中。
然而，无论以哪种制剂方式进行临床研究，其临床研究的目的应该是一致的，主要包括有：1)确定复方中各成分的最佳比例和剂量； 2)探索给药方案；3)确定适用人群；4)明确其短期和长期的安全性、有效性；5)明确复方的优势。
复方制剂通常应该进行如下的临床试验：
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(一)初步明确复方药物的耐受性，并进行药代动力学研究，以明确复方中各组分间是否存在药动学相互影响。
(二)进行剂量探索研究：
复方制剂应该进行剂量探索(Dose-finding)研究，以确定复方中各成分的最适比例和剂量。复方制剂剂量探索研究的内容既包括单药不同比例的探索，同时也包括单药不同剂量的探索。一般应按照析因分析设计方案进行临床研究，以同时比较不同剂量单药、按不同比例组成的复方与各自单药、安慰剂的疗效和安全性。根据析因研究的结果，选择合理配比和剂量组成复方。
在以探索剂量和比例为目的的高血压临床试验中，为了尽量减少患者血压波动、测量误差、精神因素等带来的各种偏倚，应该尽可能设置安慰剂对照，并严格按照随机、双盲的原则实施。对于按照析因分析设计的临床试验结果应该进行细致的分析，疗效和安全性的差别应该具有统计学和临床意义，选择出一种或多种最适的配伍比例和剂量。
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通过剂量探索研究获取的联合用药的配伍比例和剂量将成为后续进一步的、确证性临床研究的基础。
(三)确证性临床试验
在高血压的治疗原则中，需根据患者高血压的严重程度及其它危险因素等情况来综合考虑治疗方案。那么，在开发固定剂量的复方抗高血压药物时，则应该考虑这样的复方制剂将用于什么样的患者人群，并通过确证性的临床试验中，为该复方在目标人群中的安全有效性提供证据。
通常，固定剂量的复方抗高血压药物的目标治疗人群可以分为两个部分，其一为单药治疗效果不满意或出现不良反应的患者；其二为高血压初始病人的治疗。在确证性的临床试验中，由于这两类目标人群的差异，试验设计方面则存在着较大的差别，作者将另行撰文加以分析。然而无论这两种试验的设计差异的大小，其研究的目标都应该是为该复方立题的成立提供证据。
(四)长期给药的临床研究
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长期给药的临床研究，其目的是观察该复方长期给药的安全性和疗效维持的持久性。一般来说，高血压长期给药的临床研究采用阳性对照药。
按照惯例，对于需要长时间使用的药物，应该有一定的病例数进行至少一年以上的临床试验，以观察长期用药的安全性和疗效。
对于高血压药物，推荐在上市后进行对于心血管事件、肾功能衰竭、死亡率等终点事件影响的观察。
综上，复方抗高血压药物的临床研究随着上市基础的不同，应该具有不同的研究内容和研究策略，申办者和临床研究者均需详细地调研上市基础。同时，临床研究的目的往往需要系列的包括多个临床试验在内的研究共同来实现，单个的临床试验仅是其中贡献的一部分，本文并未涉及单个高血压药物临床研究的具体设计和实施要点，在这些方面还需要遵循抗高血压药物临床研究的基本原则。, http://www.100md.com