中药抗肝纤维化作用机理研究近况
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时珍国医国药
肝纤维化(hepaticfibrosis)是一切慢性肝病的病理学基础，是形成肝硬化的必经病理阶段。近年来研究证实，中药防治肝纤维化具有独特优势，针对肝纤维化发生的各个环节进行抗肝纤维化治疗取得很多进展，中药抗肝纤维化作用机理研究也呈现出多方向、多层次展开的局面。现就近年来有关中药抗肝纤维化的作用机理综述如下。
1消除炎症，减少细胞因子的释放
肝细胞损伤后，Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被激活，释放多种细胞因子，促进间质细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。因此，消除炎症，减少细胞因子的释放，是抑制胶原合成、抗肝纤维化的重要途径。近年来研究表明，IL-6及IL-8主要由单核细胞和巨噬细胞产生，与肝脏局部炎症反应有关，参与炎性损伤过程。在中国人肝纤维化产生过程中，IL-6、IL-8水平升高。而IL-10则具有抑制肝纤维化作用。朱金水等采用氧化苦参碱治疗肝纤维化患者3月后，肝功能好转者IL-6，IL-8水平较治疗前有显著降低，IL-10水平升高，证实了氧化苦参碱可通过调节减少炎性细胞释放细胞因子来改善肝纤维化预后。肝炎平复方也能通过减少IL-6、IL-8、TNF-c~等细胞因子的产生，改善肝微循环，从而明显抑制肝纤维组织增生及假小叶形成，使组织胶原含量明显减少，抑制肝纤维化形成。
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2调节机体免疫功能.减少肝细胞的免疫损伤
肝硬化与免疫功能失调有关，但发病机理至今尚未明了。免疫调控可能在其中起到重要的作用，这主要是由于肝脏供血丰富，是机体进行物质交换和代谢的中心，易与外来异物抗原接触，从而激活细胞免疫系统而发生免疫反应，并进一步释放细胞因子，激活贮脂细胞而导致胶原代谢紊乱，引起肝纤维化的发生。姚真敏等发现鳖甲煎口服液对体液免疫有调节作用，可减少肝细胞的免疫损伤，改善物质代谢，对肝组织有保护作用。桑黄具明显的抗肝纤维化作用，诱生Y一干扰素，提高机体免疫功能可能是其作用机理之一。抗纤软肝冲剂通过调整肝纤维化大鼠机体免疫功能、降低血清免疫复合物而保护肝细胞，抑制纤维化形成。
3抑制ECM的合成和促进ECM的降解
肝纤维化的形成主要是细胞外基质(ECM)的过度产生和沉积所致，ECM的沉积和降解失衡是肝纤维化形成的本质，恢复二者的平衡是阻断或逆转肝纤维化的重要途径之一。陈颖伟等用四氯化碳皮下注射法制备大鼠肝纤维化模型，分别给予大黄和粉防己碱(Tet)灌胃。放免法测定ECM，大黄与Tet均可降低 ECM含量，降低肝纤维化程度。沈洁云等总结了丹参的抗肝纤维方则能抑制纤维化肝脏细胞合成胶原，减少ECM沉积，发挥抗肝纤维化作用。
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4抑制HSC的活化和增殖。促进HSC的凋亡
肝脏星形细胞(HSC)的活化和增殖是多数ECM的细胞来源，HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节，抑制静止的HSC转变为活化的肌成纤维样细胞、促进HSC的凋亡是抗肝纤维化治疗的一个重要途径。王要军等研究表明复方汉防己(汉防己、丹参、半枝莲、虎杖、黄芪)抗肝纤维化的机理可能是抑制贮脂细胞的增殖。郭顺根等研究表明活血化瘀方药(丹参、生黄芪、枳壳、赤芍、川芎、红花)血清可通过抑制离体肝星形细胞增殖而达到抗肝纤维化的作用。福尔肝6号药物血清，均能显著抑制大鼠肝星状细胞系HSC-T6增殖，并使细胞周期阻滞于G1期，从而抑制HSC增殖。促进HSC凋亡在肝纤维化治疗中也具有重要作用。研究发现复方861(丹参、黄芪、鸡血藤等)能显著增加体外培养的HSC的凋亡率。电镜下均可见凋亡改变：内质网扩张，细胞核不规则，染色质浓缩并凝结成块，核内异染质沿核膜内侧排例，偶有凋亡小体，其内可见染色质或细胞器；采用复方861治疗(6个月)慢性乙型肝炎患者的前后两次肝穿刺结果，复方 861治疗后可见肝细胞再生明显，TUNEL和a-SMA，Masson三重染色可见尚存的部分HSC出现凋亡。
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5促进肝细胞再生
在肝纤维化形成过程中，肝细胞的相对体积和绝对数量都显著减少。因此，刺激、促进肝细胞再生是治疗肝纤维化的重要途径之一。李万平等发现肝毒清能减轻模型大鼠肝脂肪变性、减少纤维组织增生、促进肝细胞再生。软肝冲剂亦能调节CC|4肝硬变过程中细胞周期各时相DNA含量，促进肝细胞再生，抑制肝纤维化、肝硬变的形成。喻长远等在电镜观察下发现肝纤宁颗粒使肝纤维化模型大鼠肝细胞线粒体肿胀少而轻，滑面内质网增生，扩张不明显，损伤性细胞结构少。提高肝细胞存活率，促使肝细胞修复再生，是肝纤宁抗纤维化作用机理之一。
6 阻断转化生长因子信号转导途径
利用TGF-β1及其受体拮抗剂治疗肝纤维化已取得一些进展。虫草多糖是虫草菌丝抗肝纤维化的主要有效成分之一，方步武等发现该药能明显抑制TGF-βl与TGFβRl的异常表达，减少肝窦HSC的活化，从而抑制胶原的生成和沉积而抗肝纤维化。和络舒肝胶囊对大鼠慢性肝损伤具有保护作用，其作用机制可能与影响TGF一一Bl蛋白表达水平有关，而且可能是通过抑制信号转导分子Smad3mRNA的转录水平来实现。丹酚酸B盐 (sA-B)是丹参的主要水溶性成分之一，SA-B抑制TGF-p1的 HSC胞内信号转导，从而拮抗TGF-β1的促HSC活化，这些是 SA.B抗肝纤维化的主要机理。
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7调控基因表达水平
随着细胞生物学和分子生物学研究的进展，基因治疗为中药抗肝纤维化机理研究提供了新的途径。赵钢等从细胞分子水平研究发现，抗纤软肝冲剂促进MMP-1，抑制TIMP-1基因表达，从而促进胶原降解，这可能是该方抗肝纤维化的细胞分子学机理之一。前述中药复方”861”既能抑制MMP-2的基因表达，但又因可能解除MMMP-2的抑制因素而提高其活性，以降解沉积的纤维性胶原而参与肝纤维化的逆转过程。刘绍能等用人血白蛋白免疫致敏法建立大鼠肝纤维化模型，用芪术颗粒治疗3个月，取肝组织用原位杂交方法检测EGF的表达信号，研究表明芪术颗粒通过抑制EGF的基因表达，使胶原蛋白合成减少，从而减轻肝纤维化的程度。
综上所述，中药抗肝纤维化的研究已进入细胞分子水平，少数已深入到细胞内信息控制水平，其作用机制为多环节、多途径。随着基因治疗，细胞因子生物学等研究的不断深入，中药肝纤维化的作用机理研究也会进入到一个新水平。, 百拇医药
1消除炎症，减少细胞因子的释放
肝细胞损伤后，Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被激活，释放多种细胞因子，促进间质细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。因此，消除炎症，减少细胞因子的释放，是抑制胶原合成、抗肝纤维化的重要途径。近年来研究表明，IL-6及IL-8主要由单核细胞和巨噬细胞产生，与肝脏局部炎症反应有关，参与炎性损伤过程。在中国人肝纤维化产生过程中，IL-6、IL-8水平升高。而IL-10则具有抑制肝纤维化作用。朱金水等采用氧化苦参碱治疗肝纤维化患者3月后，肝功能好转者IL-6，IL-8水平较治疗前有显著降低，IL-10水平升高，证实了氧化苦参碱可通过调节减少炎性细胞释放细胞因子来改善肝纤维化预后。肝炎平复方也能通过减少IL-6、IL-8、TNF-c~等细胞因子的产生，改善肝微循环，从而明显抑制肝纤维组织增生及假小叶形成，使组织胶原含量明显减少，抑制肝纤维化形成。
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2调节机体免疫功能.减少肝细胞的免疫损伤
肝硬化与免疫功能失调有关，但发病机理至今尚未明了。免疫调控可能在其中起到重要的作用，这主要是由于肝脏供血丰富，是机体进行物质交换和代谢的中心，易与外来异物抗原接触，从而激活细胞免疫系统而发生免疫反应，并进一步释放细胞因子，激活贮脂细胞而导致胶原代谢紊乱，引起肝纤维化的发生。姚真敏等发现鳖甲煎口服液对体液免疫有调节作用，可减少肝细胞的免疫损伤，改善物质代谢，对肝组织有保护作用。桑黄具明显的抗肝纤维化作用，诱生Y一干扰素，提高机体免疫功能可能是其作用机理之一。抗纤软肝冲剂通过调整肝纤维化大鼠机体免疫功能、降低血清免疫复合物而保护肝细胞，抑制纤维化形成。
3抑制ECM的合成和促进ECM的降解
肝纤维化的形成主要是细胞外基质(ECM)的过度产生和沉积所致，ECM的沉积和降解失衡是肝纤维化形成的本质，恢复二者的平衡是阻断或逆转肝纤维化的重要途径之一。陈颖伟等用四氯化碳皮下注射法制备大鼠肝纤维化模型，分别给予大黄和粉防己碱(Tet)灌胃。放免法测定ECM，大黄与Tet均可降低 ECM含量，降低肝纤维化程度。沈洁云等总结了丹参的抗肝纤维方则能抑制纤维化肝脏细胞合成胶原，减少ECM沉积，发挥抗肝纤维化作用。
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4抑制HSC的活化和增殖。促进HSC的凋亡
肝脏星形细胞(HSC)的活化和增殖是多数ECM的细胞来源，HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节，抑制静止的HSC转变为活化的肌成纤维样细胞、促进HSC的凋亡是抗肝纤维化治疗的一个重要途径。王要军等研究表明复方汉防己(汉防己、丹参、半枝莲、虎杖、黄芪)抗肝纤维化的机理可能是抑制贮脂细胞的增殖。郭顺根等研究表明活血化瘀方药(丹参、生黄芪、枳壳、赤芍、川芎、红花)血清可通过抑制离体肝星形细胞增殖而达到抗肝纤维化的作用。福尔肝6号药物血清，均能显著抑制大鼠肝星状细胞系HSC-T6增殖，并使细胞周期阻滞于G1期，从而抑制HSC增殖。促进HSC凋亡在肝纤维化治疗中也具有重要作用。研究发现复方861(丹参、黄芪、鸡血藤等)能显著增加体外培养的HSC的凋亡率。电镜下均可见凋亡改变：内质网扩张，细胞核不规则，染色质浓缩并凝结成块，核内异染质沿核膜内侧排例，偶有凋亡小体，其内可见染色质或细胞器；采用复方861治疗(6个月)慢性乙型肝炎患者的前后两次肝穿刺结果，复方 861治疗后可见肝细胞再生明显，TUNEL和a-SMA，Masson三重染色可见尚存的部分HSC出现凋亡。
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5促进肝细胞再生
在肝纤维化形成过程中，肝细胞的相对体积和绝对数量都显著减少。因此，刺激、促进肝细胞再生是治疗肝纤维化的重要途径之一。李万平等发现肝毒清能减轻模型大鼠肝脂肪变性、减少纤维组织增生、促进肝细胞再生。软肝冲剂亦能调节CC|4肝硬变过程中细胞周期各时相DNA含量，促进肝细胞再生，抑制肝纤维化、肝硬变的形成。喻长远等在电镜观察下发现肝纤宁颗粒使肝纤维化模型大鼠肝细胞线粒体肿胀少而轻，滑面内质网增生，扩张不明显，损伤性细胞结构少。提高肝细胞存活率，促使肝细胞修复再生，是肝纤宁抗纤维化作用机理之一。
6 阻断转化生长因子信号转导途径
利用TGF-β1及其受体拮抗剂治疗肝纤维化已取得一些进展。虫草多糖是虫草菌丝抗肝纤维化的主要有效成分之一，方步武等发现该药能明显抑制TGF-βl与TGFβRl的异常表达，减少肝窦HSC的活化，从而抑制胶原的生成和沉积而抗肝纤维化。和络舒肝胶囊对大鼠慢性肝损伤具有保护作用，其作用机制可能与影响TGF一一Bl蛋白表达水平有关，而且可能是通过抑制信号转导分子Smad3mRNA的转录水平来实现。丹酚酸B盐 (sA-B)是丹参的主要水溶性成分之一，SA-B抑制TGF-p1的 HSC胞内信号转导，从而拮抗TGF-β1的促HSC活化，这些是 SA.B抗肝纤维化的主要机理。
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7调控基因表达水平
随着细胞生物学和分子生物学研究的进展，基因治疗为中药抗肝纤维化机理研究提供了新的途径。赵钢等从细胞分子水平研究发现，抗纤软肝冲剂促进MMP-1，抑制TIMP-1基因表达，从而促进胶原降解，这可能是该方抗肝纤维化的细胞分子学机理之一。前述中药复方”861”既能抑制MMP-2的基因表达，但又因可能解除MMMP-2的抑制因素而提高其活性，以降解沉积的纤维性胶原而参与肝纤维化的逆转过程。刘绍能等用人血白蛋白免疫致敏法建立大鼠肝纤维化模型，用芪术颗粒治疗3个月，取肝组织用原位杂交方法检测EGF的表达信号，研究表明芪术颗粒通过抑制EGF的基因表达，使胶原蛋白合成减少，从而减轻肝纤维化的程度。
综上所述，中药抗肝纤维化的研究已进入细胞分子水平，少数已深入到细胞内信息控制水平，其作用机制为多环节、多途径。随着基因治疗，细胞因子生物学等研究的不断深入，中药肝纤维化的作用机理研究也会进入到一个新水平。, 百拇医药