六、微囊与微球中药物的释放及体内转运

    药物微囊化后，一般要求药物能定时定量地从微囊中释放出来，达到临床预定的要求。

    (一)药物的释放速率与机制

    Luu Si-Nang等对微囊中难溶性药物的释放速率作了理论处理，求得总释放速率为：

    (16-2)

    式中，D-药物分子的扩散系数；m-微囊的总质量；V-介质的体积；r-微囊的平均半径；d-微囊的密度；N-搅拌速率；a、b-常数； -与囊壁的多孔性有关的特性常数；h-囊壁的厚度(用显微镜切片直接测得或根据囊心物与囊材的重量比与微囊直径进行估算) ；Cs-药物的溶解度；C-药物在介质中的浓度。从式(16-2)可知，对一定的药物和囊材来说，微囊中药物释放的总速率与 、h、r等有关。将该式积分，当Cs C时得：

    (16-3)

    式(16-3)反映的规律属零级释放，即在有关条件不变时药物在介质中的浓度与时间成正比；亦即释放速率为常数，不随时间改变。如水杨酰胺微囊、苄基氰甲基头孢菌素微囊、丙脒腙微囊等就符合零级释放规律。

    微囊中药物的释放也有符合其他释放规律的。例如吲哚美辛明胶-CAP微囊片和雌二醇明胶微囊，体外释放符合Higuchi方程，茶碱微囊符合一级释放规律。

    要深入了解微囊释药速率规律，应考虑释药机制，通常有以下三种机制：

    1．扩散 药物在不溶性囊壁中扩散，是物理过程。即微囊进入体内后，体液向微囊中渗入而逐渐溶解微囊中的药物并将药物扩散出囊壁。也有人提出药物释放首先是已溶解或粘附在囊壁中的少量药物发生初期的快速释放，称为突释效应(dumping或burst effect)，然后才是囊心物溶解成饱和溶液而扩散出微囊。例如氯贝丁酯微囊当囊壁较厚(10.4 m)时，药物的释放可分为4个阶段(图16-14)：①初期的迅速释放，来自溶解在囊壁中的药物；②慢速释放，来自囊心药物的溶解并扩散透过囊壁；③较快速的稳态释放，来自囊心药物的饱和溶液，维持时间也最长；④最后较缓慢的释放，来自药物残留部分，这时已不足以维持所需浓度梯度。因此，不能将其全过程用一根直线表示为零级释放。

    图16-13 氯贝丁酯微囊的释放率与时间平方根的关系

    2．囊壁的溶解 囊壁溶解属于物理化学过程，但不包括酶的作用。其速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等 ......