第十六章 第二节(2) 包合物的制备方法
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《药剂学(第五版)》
(一)饱和水溶液法
将CYD配成饱和水溶液，加入药物(难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解)混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出，且可定量地将包合物分离出来。在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。将析出的包合物过滤，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。
吲哚美辛- -CYD包合物的制备：称取吲哚美辛 1.25g，加25ml乙醇，微温使溶解，滴入500ml、75℃的 -CYD饱和水溶液中，搅拌30min，停止加热再继续搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，过滤，将沉淀物在60℃干燥，过80目筛，经P2O5真空干燥，即得包合率在98％以上的包合物。
(二)研磨法
取 -CYD加入2~5倍量的水混合，研匀，加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中)，充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。
维A酸 β-CYD包合物的制备：维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。维A酸与 -CYD按1∶5摩尔比称量，将 -CYD于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚后糊状物成半固体物，将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日，即得。
(三)冷冻干燥法
此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。
如易被氧化的盐酸异丙嗪(PMH)可用此法制成 -CYD包合物。将PMH与 -CYD按1 1摩尔比称量， -CYD用60 C以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5 h，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH 28.1% 2.1%，包合率为95.64%。经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)，稳定性均比原药PMH提高；经加速试验(37 C、RH75%)，2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包合物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。
(四)喷雾干燥法
此法适用于难溶性、疏水性药物，如用喷雾干燥法制得的地西泮与 环糊精包合物，增加了地西泮的溶解度，提高了其生物利用度。
此外，还有超声法等。上述几种方法适用的条件不一样，包合率与溶解度等也不相同。如苯佐卡因 -CYD包合物采用研磨法与饱和水溶液法制备，并对其包封率进行比较，结果表明饱和水溶液法优于研磨法。又如维A酸 -CYD包合物采用研磨法与饱和水溶液法制备，并对其在水中的溶解度进行比较，结果表明饱和水溶液法的包合物(173mg维A酸/L)>研磨法的包合物(104mg维A酸/L)>>原药维A酸(0.2mg/L)。虽然研磨法制得的包合物的溶解度小于饱和水溶液法制得的包合物，但研磨法操作较简易，所得包合物的溶解度也基本满意。又如萘丁美酮- -CYD包合物采用饱和水溶液法和超声法分别制备，并进行比较，结果超声法优于饱和水溶液法。当萘丁美酮/ -CYD摩尔比为1/6时，在45 C超声包合0.5h的工艺条件最佳，包合物收率88.40%，包合率达93%，包合物的溶解度是原药的5.84倍。
药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。
1．X射线衍射法 晶体药物在用X射线衍射时显示该药物结晶的衍射特征峰，而药物的包合物是无定形态，没有衍射特征峰。如萘普生与 -CYD的物理混合物显示萘普生与 -CYD的重叠衍射峰，而萘普生- -CYD包合物无此衍射峰。
2．红外光谱法 红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。如萘普生与 CYD的物理混合物在1725~1685cm 1有羰基峰，但包合物的此峰强度明显减弱。
3．核磁共振法 如磷酸苯丙哌林 -CYD包合物的核磁共振谱，以D2O为溶剂测定1H NMR谱，包合物的图谱是 CYD与磷酸苯丙哌林图谱的重叠，而与磷酸苯丙哌林波谱相比较，芳环结构(即苄基酚的质子)有明显的不同。
4．荧光光度法 从荧光光谱曲线中峰的位置和强度来判断是否形成了包合物。如盐酸氯丙咪嗪与 CYD包合物的荧光光谱，在波长351 nm处包合物的荧光强度明显增强。
5．圆二色谱法 非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。如维A酸 CYD包合物，维A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性，由于 CYD为对称性分子无圆二色性，包合物虽也有圆二色性，但与维A酸比有显著差异。
6．热分析法 热分析法中以差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)较为常用，如陈皮挥发油 CYD包合物，其中陈皮挥发油与 CYD配比为1∶1、1∶2、 1∶4时，DTA均有一个 317℃的峰，表明形成了包合物，而混合物则具有两个峰，即107℃与317℃ 。
7．薄层色谱法 此法以有无薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。如陈皮挥发油 -CYD包合物，用硅胶G板，展开剂为40∶1的正己烷∶氯仿，展距15cm，显色剂为5％香荚兰醛 浓硫酸溶液，喷雾显色。以5％陈皮挥发油乙醚溶液为对照；将包合物用乙醚溶解，过滤，制成含5％陈皮油的乙醚溶液作供试品，两者的薄层色谱图一致，均显示一个斑点，Rf值分别为0.61和0.60，说明包合前后的陈皮挥发油的主成分无差异。
8．紫外分光光度法 从紫外吸收曲线中吸收峰的位置和峰高可判断是否形成了包合物。如萘普生 -CYD包合物的验证，配制一系列萘普生浓度相同、 -CYD浓度不同的包合物溶液，以同浓度的 CYD溶液为空白，测定其在波长200~300nm范围的吸光度，同时测定萘普生溶液在该范围的吸光度，得两者在各波长的吸光度差值( A)，以 A对波长作图，比较紫外吸收变化，可知随 CYD的浓度升高 A值增大，当溶液中主、客分子浓度相等时 A最大，说明萘普生和 -CYD在水溶液中的摩尔比为1∶1时为形成包合物的最佳比例。
9．溶出速率法 如诺氟沙星包合物的溶出度，按中国药典2000年版溶出度测定法中第二法进行，分别取诺氟沙星胶囊与包合物胶囊，置pH4的缓冲液750ml杯内，在37±0.5℃水浴中，50r/min速率搅拌，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊溶出明显加快，5min内药物几乎完全溶出。, http://www.100md.com
将CYD配成饱和水溶液，加入药物(难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解)混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出，且可定量地将包合物分离出来。在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。将析出的包合物过滤，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。
吲哚美辛- -CYD包合物的制备：称取吲哚美辛 1.25g，加25ml乙醇，微温使溶解，滴入500ml、75℃的 -CYD饱和水溶液中，搅拌30min，停止加热再继续搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，过滤，将沉淀物在60℃干燥，过80目筛，经P2O5真空干燥，即得包合率在98％以上的包合物。
(二)研磨法
取 -CYD加入2~5倍量的水混合，研匀，加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中)，充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。
维A酸 β-CYD包合物的制备：维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。维A酸与 -CYD按1∶5摩尔比称量，将 -CYD于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚后糊状物成半固体物，将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日，即得。
(三)冷冻干燥法
此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。
如易被氧化的盐酸异丙嗪(PMH)可用此法制成 -CYD包合物。将PMH与 -CYD按1 1摩尔比称量， -CYD用60 C以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5 h，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH 28.1% 2.1%，包合率为95.64%。经影响因素试验(如光照、高温、高湿度)，稳定性均比原药PMH提高；经加速试验(37 C、RH75%)，2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包合物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。
(四)喷雾干燥法
此法适用于难溶性、疏水性药物，如用喷雾干燥法制得的地西泮与 环糊精包合物，增加了地西泮的溶解度，提高了其生物利用度。
此外，还有超声法等。上述几种方法适用的条件不一样，包合率与溶解度等也不相同。如苯佐卡因 -CYD包合物采用研磨法与饱和水溶液法制备，并对其包封率进行比较，结果表明饱和水溶液法优于研磨法。又如维A酸 -CYD包合物采用研磨法与饱和水溶液法制备，并对其在水中的溶解度进行比较，结果表明饱和水溶液法的包合物(173mg维A酸/L)>研磨法的包合物(104mg维A酸/L)>>原药维A酸(0.2mg/L)。虽然研磨法制得的包合物的溶解度小于饱和水溶液法制得的包合物，但研磨法操作较简易，所得包合物的溶解度也基本满意。又如萘丁美酮- -CYD包合物采用饱和水溶液法和超声法分别制备，并进行比较，结果超声法优于饱和水溶液法。当萘丁美酮/ -CYD摩尔比为1/6时，在45 C超声包合0.5h的工艺条件最佳，包合物收率88.40%，包合率达93%，包合物的溶解度是原药的5.84倍。
药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。
1．X射线衍射法 晶体药物在用X射线衍射时显示该药物结晶的衍射特征峰，而药物的包合物是无定形态，没有衍射特征峰。如萘普生与 -CYD的物理混合物显示萘普生与 -CYD的重叠衍射峰，而萘普生- -CYD包合物无此衍射峰。
2．红外光谱法 红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。如萘普生与 CYD的物理混合物在1725~1685cm 1有羰基峰，但包合物的此峰强度明显减弱。
3．核磁共振法 如磷酸苯丙哌林 -CYD包合物的核磁共振谱，以D2O为溶剂测定1H NMR谱，包合物的图谱是 CYD与磷酸苯丙哌林图谱的重叠，而与磷酸苯丙哌林波谱相比较，芳环结构(即苄基酚的质子)有明显的不同。
4．荧光光度法 从荧光光谱曲线中峰的位置和强度来判断是否形成了包合物。如盐酸氯丙咪嗪与 CYD包合物的荧光光谱，在波长351 nm处包合物的荧光强度明显增强。
5．圆二色谱法 非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。如维A酸 CYD包合物，维A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性，由于 CYD为对称性分子无圆二色性，包合物虽也有圆二色性，但与维A酸比有显著差异。
6．热分析法 热分析法中以差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)较为常用，如陈皮挥发油 CYD包合物，其中陈皮挥发油与 CYD配比为1∶1、1∶2、 1∶4时，DTA均有一个 317℃的峰，表明形成了包合物，而混合物则具有两个峰，即107℃与317℃ 。
7．薄层色谱法 此法以有无薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。如陈皮挥发油 -CYD包合物，用硅胶G板，展开剂为40∶1的正己烷∶氯仿，展距15cm，显色剂为5％香荚兰醛 浓硫酸溶液，喷雾显色。以5％陈皮挥发油乙醚溶液为对照；将包合物用乙醚溶解，过滤，制成含5％陈皮油的乙醚溶液作供试品，两者的薄层色谱图一致，均显示一个斑点，Rf值分别为0.61和0.60，说明包合前后的陈皮挥发油的主成分无差异。
8．紫外分光光度法 从紫外吸收曲线中吸收峰的位置和峰高可判断是否形成了包合物。如萘普生 -CYD包合物的验证，配制一系列萘普生浓度相同、 -CYD浓度不同的包合物溶液，以同浓度的 CYD溶液为空白，测定其在波长200~300nm范围的吸光度，同时测定萘普生溶液在该范围的吸光度，得两者在各波长的吸光度差值( A)，以 A对波长作图，比较紫外吸收变化，可知随 CYD的浓度升高 A值增大，当溶液中主、客分子浓度相等时 A最大，说明萘普生和 -CYD在水溶液中的摩尔比为1∶1时为形成包合物的最佳比例。
9．溶出速率法 如诺氟沙星包合物的溶出度，按中国药典2000年版溶出度测定法中第二法进行，分别取诺氟沙星胶囊与包合物胶囊，置pH4的缓冲液750ml杯内，在37±0.5℃水浴中，50r/min速率搅拌，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊溶出明显加快，5min内药物几乎完全溶出。, http://www.100md.com