第十七章 第三节 靶向制剂(4)
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《药剂学(第五版)》
四、物理化学靶向制剂
(一)磁性靶向制剂
采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。
1．磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。
磁性物质通常是超细磁流体如FeO·Fe2O3或Fe2O3。磁性微球的形态、粒径分布、溶胀能力、吸附性能、体外磁响应、载药稳定性等均有一定要求。应用磁性微球时需要有外加磁场，它通常由两个可调节距离的极板组成，每个极板含多个小磁铁。如磁性明胶微球可用一步法制得，将99Tc磁性明胶微球，粒径范围10~30μm，用生理盐水混悬，经兔耳缘静脉缓慢注射，在兔头颈部加磁场20分钟后，用γ相机照相并计数，结果微球主要集中在头颈部靶区(为未加磁场时的15倍)，未加磁场时明胶微球主要集中于心、肺，加磁场后可降低到未加磁场时的1/5。
2．磁性纳米囊 如放线菌素D是治疗肾母细胞癌的抗癌药，制成磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布。经小鼠静注并在鼠双肾置外加磁场，结果鼠肾的平均放射性比无磁场时提高3倍，而鼠肝的平均放射性仅为无磁场时的1/3。该磁性纳米囊与普通纳米囊急性毒性相同(LD50分别为242与245 mg / kg )，说明含有超细磁流体的纳米囊并不增加毒性。
(二)栓塞靶向制剂
动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。
如为了提高抗肝癌药米托蒽醌(DHAQ)的药效并降低其毒副作用，制备了动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球，其微球混悬液用狗进行实验表明肝药浓度高，平均滞留时间为注射剂的2.45倍。
用乳化-化学交联法制备顺铂壳聚糖栓塞微球，其体外释药符合一级动力学，经60Co辐射灭菌，供犬肝动脉栓塞一个月，病理切片可见栓塞区仍有微球存在，说明可起栓塞与靶向性的化疗双重作用。
(三)热敏靶向制剂
1. 热敏脂质体 利用相变温度不同可制成热敏脂质体。将不同比例类脂质的二棕榈酸磷脂(DPPC)和二硬脂酸磷脂(DSPC)混合，可制得不同相变温度的脂质体，在相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加脂质体膜的通透性，此时包封的药物释放速率亦增大，而偏离相变温度时则释放减慢。如将3H甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉，然后用微波加热肿瘤部位至42℃，4小时后，在循环系统中的放射活性为对照组的4倍。又如用抗肿瘤药顺铂的热敏脂质体静脉注射荷瘤小鼠，发现升温时脂质体选择性集中于荷瘤小鼠的肿瘤细胞，使肿瘤细胞中具有更多的顺铂，加强抗肿瘤作用。但对热敏脂质体若加热时间过长，可造成正常结缔组织损伤。
2. 热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。
(四)pH敏感的靶向制剂
1．pH敏感脂质体 利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。这种脂质体在低pH值范围内可释放药物，通常采用对pH敏感的类脂(如DPPC、十七烷酸磷脂)为类脂质膜，其原理是pH降低时，可导致脂肪酸羧基的质子化形成六方晶相的非相层结构而使膜融合加速释药。例如采用二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、胆固醇与油酸以比例4：4：3组成的pH敏感脂质体，可将荧光染料导入NIH3T3细胞及人胚肺中成纤维细胞，发现脂质体进入NIH3T3细胞后，在微酸性环境中破裂，使荧光物质浓集到细胞内。
2．pH敏感的口服结肠定位给药系统 这种结肠溶解的释药系统，也可看作是一种物理化学靶向。如一种治疗便秘的口服结肠胶囊，胶囊的包衣材料组成为1％Eudragit RS、2％Eudragit L、7％Eudragit S，70％乙醇及20％丙酮，口服后到大肠，该包衣材料溶解释药而发挥疗效。
(裴元英)
参考文献
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[20] Banker GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics. 3rd Ed. New York: Marcel Dekker Inc., 1996, 589、611~680.
第十八章 经皮吸收制剂 第一节 概述
皮传递系统或称经皮治疗制剂(transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems，简称 TDDS，TTS)系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂(Patch)。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
一、TDDS的发展与特点
皮肤一般被认为是防御与排泄器官，主要抵御外来物质侵入机体和防止体内水分和营养成分的损失。因此，过去通过皮肤用药主要治疗皮肤局部疾病。自1974年美国上市第一个Transderm－Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年抗心绞痛药硝酸甘油的透皮吸收制剂用于临床以来，出现了很多具有全身治疗作用的经皮吸收制剂，包括硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。但是，由于角质层的限速屏障作用，除了硝酸甘油等少数药物以外，大部分药物透过皮肤的能力比较差。因此，在经皮给药系统中，对大多数药物包括高分子药物，均利用技术手段来改善皮肤的透过性。
经皮给药制剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较具有以下特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
TDDS作为一种全身用药的新剂型具有许多优点，但TDDS也有其局限性。皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，一般给药后几小时才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。尤其是水溶性药物的皮肤透过率非常低，虽然可以通过扩大给药面积或多次给药来增加透过程度，但这种方法容易增加对皮肤的刺激，患者顺应性差。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
(一)皮肤的基本生理结构
皮肤作为人体的最外层组织，具有保护机体免受外界环境中各种有害物质侵入的功能，免受外界环境中机械的、物理的、化学的和生物的有害因素的影响，并防止组织内的各种营养物质、电解质和水分的损失。皮肤中含有许多神经末梢，能感知冷、热、痛、触及压力等刺激，与外界环境接触时起保护、感觉、调节体温、分泌和排泄作用。皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。如图18-1所示。
图 18-1 人体皮肤的基本生理结构
图18-2 表皮的组成
正常成人的皮肤表面积为1.5~2.0 m2，占全血1/3的血液在皮肤中流动，其厚度随部位不同而不同，一般在0.5~4 mm 之间。表皮又分为角质层、透明层(stratum lucidum)、粒层(stratum granulosum)和棘层(prickle cell layer)。如图18-2所示。其中角质层是由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成，是影响药物吸收的主要屏障。角质层的厚度随身体部位不同而异。皮肤中的水分含量在角质层中只占10～25%，到了表皮层深部水分增多，在表皮下部可达到70%。皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH值7.4。
经皮吸收过程除了经角质层由表皮至真皮的透过吸收途径以外，也可以通过皮肤的附属器官吸收。人体皮肤中存在很多毛孔和汗腺，大分子药物、离子型药物等主要通过毛孔、汗腺及皮脂腺等附属器官吸收。对中性药物来说，主要是在毛孔和汗腺之间的角质层通过被动扩散的方式吸收。总之，药物的经皮吸收除了受皮肤生理结构的因素影响之外，主要还受药物和基质的理化性质、药物分子大小、极性、与水的相互作用、脂溶性等的影响，且在吸收初期主要受附属器官的影响。
(二)药物在皮肤内的转移
药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径：
1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。这是药物经皮吸收的主要途径。角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质双分子层。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运。药物通过角质层经皮吸收的全过程有：①制剂中的药物向角质层转移；②药物在角质层扩散；③由角质层向下层组织转移；④在生长表皮和真皮中扩散；⑤被真皮上部的毛细血管吸收；⑥向体循环转移。在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。
2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收，当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平时，附属器官途径的作用可以被忽略。毛囊、汗腺和皮脂腺总面积小于皮肤总表面积的1%，在大多数情况下不是药物的主要吸收途径，但对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类脂质的角质层，因此对这些物质来说附属器官是主要的吸收途径。经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为以下四类：
(一)膜控释型
膜控释型 TDDS(membrane－moderated type TDDS)的基本构造如图 18－3所示，主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。transderm－nitro(硝酸甘油)和transderm－scop(东莨菪碱)，estraderm(雌二醇)，catapres－TTS(可乐定)均为膜控释药的TDDS。
图 18-3 膜控释型TDDS示意图
背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成，要求封闭性强，对药物、辅料、水分和空气均无透过性、易于与控释膜复合，背面方便印刷商标、药名和剂量等文字。
(二)粘胶分散型
粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion－type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成，如图18－4。
图 18-4 粘胶控释型TDDS示意图
药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。为了增强压敏胶与背衬层之间的粘结强度，通常用空白压敏胶先行涂布在背衬层上，然后覆以含药胶，在含药胶层上再覆以具有控释能力的胶层。由于药物扩散通过的含药胶层的厚度随释药时间延长而不断增加，故释药速度随之下降。为了保证恒定的释药速度，可以将粘胶层分散型系统的药库按照适宜浓度梯度制备成多层含不同药量及致孔剂的压敏胶层。由于扩散距离的延长而引起的速度降低，随着浓度梯度或孔隙率的增加而得到补偿。
(三)骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix－diffusion type TDDS)，如图 18－5。也可以在复合后再行分割。压敏胶层可直接涂布在药膜表面，也可以涂布在与药膜复合的背衬层上。"Nitro－Dur"硝酸甘油TDDS就属于该类型，其骨架系由聚乙烯酸、聚维酮和乳糖等形成的亲水性凝胶，制备成圆形膜片，与涂布压敏胶的圆形背衬层粘合，加防粘层即得。
图18-5 骨架扩散型TDDS示意图
(四)微贮库型
微贮库型TDDS(microreservoir－type TDDS)兼具模控制型和骨架型的特点，如图18－6。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物(如PEG)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。
图 18-6 微贮库控释型TDDS示意图, http://www.100md.com
(一)磁性靶向制剂
采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。
1．磁性微球 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。
磁性物质通常是超细磁流体如FeO·Fe2O3或Fe2O3。磁性微球的形态、粒径分布、溶胀能力、吸附性能、体外磁响应、载药稳定性等均有一定要求。应用磁性微球时需要有外加磁场，它通常由两个可调节距离的极板组成，每个极板含多个小磁铁。如磁性明胶微球可用一步法制得，将99Tc磁性明胶微球，粒径范围10~30μm，用生理盐水混悬，经兔耳缘静脉缓慢注射，在兔头颈部加磁场20分钟后，用γ相机照相并计数，结果微球主要集中在头颈部靶区(为未加磁场时的15倍)，未加磁场时明胶微球主要集中于心、肺，加磁场后可降低到未加磁场时的1/5。
2．磁性纳米囊 如放线菌素D是治疗肾母细胞癌的抗癌药，制成磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布。经小鼠静注并在鼠双肾置外加磁场，结果鼠肾的平均放射性比无磁场时提高3倍，而鼠肝的平均放射性仅为无磁场时的1/3。该磁性纳米囊与普通纳米囊急性毒性相同(LD50分别为242与245 mg / kg )，说明含有超细磁流体的纳米囊并不增加毒性。
(二)栓塞靶向制剂
动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。
如为了提高抗肝癌药米托蒽醌(DHAQ)的药效并降低其毒副作用，制备了动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球，其微球混悬液用狗进行实验表明肝药浓度高，平均滞留时间为注射剂的2.45倍。
用乳化-化学交联法制备顺铂壳聚糖栓塞微球，其体外释药符合一级动力学，经60Co辐射灭菌，供犬肝动脉栓塞一个月，病理切片可见栓塞区仍有微球存在，说明可起栓塞与靶向性的化疗双重作用。
(三)热敏靶向制剂
1. 热敏脂质体 利用相变温度不同可制成热敏脂质体。将不同比例类脂质的二棕榈酸磷脂(DPPC)和二硬脂酸磷脂(DSPC)混合，可制得不同相变温度的脂质体，在相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶态过渡到液晶态，增加脂质体膜的通透性，此时包封的药物释放速率亦增大，而偏离相变温度时则释放减慢。如将3H甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉，然后用微波加热肿瘤部位至42℃，4小时后，在循环系统中的放射活性为对照组的4倍。又如用抗肿瘤药顺铂的热敏脂质体静脉注射荷瘤小鼠，发现升温时脂质体选择性集中于荷瘤小鼠的肿瘤细胞，使肿瘤细胞中具有更多的顺铂，加强抗肿瘤作用。但对热敏脂质体若加热时间过长，可造成正常结缔组织损伤。
2. 热敏免疫脂质体 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶向与主动靶向的双重作用，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。
(四)pH敏感的靶向制剂
1．pH敏感脂质体 利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。这种脂质体在低pH值范围内可释放药物，通常采用对pH敏感的类脂(如DPPC、十七烷酸磷脂)为类脂质膜，其原理是pH降低时，可导致脂肪酸羧基的质子化形成六方晶相的非相层结构而使膜融合加速释药。例如采用二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、胆固醇与油酸以比例4：4：3组成的pH敏感脂质体，可将荧光染料导入NIH3T3细胞及人胚肺中成纤维细胞，发现脂质体进入NIH3T3细胞后，在微酸性环境中破裂，使荧光物质浓集到细胞内。
2．pH敏感的口服结肠定位给药系统 这种结肠溶解的释药系统，也可看作是一种物理化学靶向。如一种治疗便秘的口服结肠胶囊，胶囊的包衣材料组成为1％Eudragit RS、2％Eudragit L、7％Eudragit S，70％乙醇及20％丙酮，口服后到大肠，该包衣材料溶解释药而发挥疗效。
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第十八章 经皮吸收制剂 第一节 概述
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一、TDDS的发展与特点
皮肤一般被认为是防御与排泄器官，主要抵御外来物质侵入机体和防止体内水分和营养成分的损失。因此，过去通过皮肤用药主要治疗皮肤局部疾病。自1974年美国上市第一个Transderm－Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年抗心绞痛药硝酸甘油的透皮吸收制剂用于临床以来，出现了很多具有全身治疗作用的经皮吸收制剂，包括硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。但是，由于角质层的限速屏障作用，除了硝酸甘油等少数药物以外，大部分药物透过皮肤的能力比较差。因此，在经皮给药系统中，对大多数药物包括高分子药物，均利用技术手段来改善皮肤的透过性。
经皮给药制剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较具有以下特点：①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
TDDS作为一种全身用药的新剂型具有许多优点，但TDDS也有其局限性。皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很小，一般给药后几小时才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。尤其是水溶性药物的皮肤透过率非常低，虽然可以通过扩大给药面积或多次给药来增加透过程度，但这种方法容易增加对皮肤的刺激，患者顺应性差。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
(一)皮肤的基本生理结构
皮肤作为人体的最外层组织，具有保护机体免受外界环境中各种有害物质侵入的功能，免受外界环境中机械的、物理的、化学的和生物的有害因素的影响，并防止组织内的各种营养物质、电解质和水分的损失。皮肤中含有许多神经末梢，能感知冷、热、痛、触及压力等刺激，与外界环境接触时起保护、感觉、调节体温、分泌和排泄作用。皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。如图18-1所示。
图 18-1 人体皮肤的基本生理结构
图18-2 表皮的组成
正常成人的皮肤表面积为1.5~2.0 m2，占全血1/3的血液在皮肤中流动，其厚度随部位不同而不同，一般在0.5~4 mm 之间。表皮又分为角质层、透明层(stratum lucidum)、粒层(stratum granulosum)和棘层(prickle cell layer)。如图18-2所示。其中角质层是由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成，是影响药物吸收的主要屏障。角质层的厚度随身体部位不同而异。皮肤中的水分含量在角质层中只占10～25%，到了表皮层深部水分增多，在表皮下部可达到70%。皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH值7.4。
经皮吸收过程除了经角质层由表皮至真皮的透过吸收途径以外，也可以通过皮肤的附属器官吸收。人体皮肤中存在很多毛孔和汗腺，大分子药物、离子型药物等主要通过毛孔、汗腺及皮脂腺等附属器官吸收。对中性药物来说，主要是在毛孔和汗腺之间的角质层通过被动扩散的方式吸收。总之，药物的经皮吸收除了受皮肤生理结构的因素影响之外，主要还受药物和基质的理化性质、药物分子大小、极性、与水的相互作用、脂溶性等的影响，且在吸收初期主要受附属器官的影响。
(二)药物在皮肤内的转移
药物透过皮肤吸收进入体循环主要经过两种途径：
1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。这是药物经皮吸收的主要途径。角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质双分子层。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运。药物通过角质层经皮吸收的全过程有：①制剂中的药物向角质层转移；②药物在角质层扩散；③由角质层向下层组织转移；④在生长表皮和真皮中扩散；⑤被真皮上部的毛细血管吸收；⑥向体循环转移。在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。
2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收，当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平时，附属器官途径的作用可以被忽略。毛囊、汗腺和皮脂腺总面积小于皮肤总表面积的1%，在大多数情况下不是药物的主要吸收途径，但对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层中的透过速率很慢，难以通过含有类脂质的角质层，因此对这些物质来说附属器官是主要的吸收途径。经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为以下四类：
(一)膜控释型
膜控释型 TDDS(membrane－moderated type TDDS)的基本构造如图 18－3所示，主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。transderm－nitro(硝酸甘油)和transderm－scop(东莨菪碱)，estraderm(雌二醇)，catapres－TTS(可乐定)均为膜控释药的TDDS。
图 18-3 膜控释型TDDS示意图
背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成，要求封闭性强，对药物、辅料、水分和空气均无透过性、易于与控释膜复合，背面方便印刷商标、药名和剂量等文字。
(二)粘胶分散型
粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion－type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成，如图18－4。
图 18-4 粘胶控释型TDDS示意图
药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。为了增强压敏胶与背衬层之间的粘结强度，通常用空白压敏胶先行涂布在背衬层上，然后覆以含药胶，在含药胶层上再覆以具有控释能力的胶层。由于药物扩散通过的含药胶层的厚度随释药时间延长而不断增加，故释药速度随之下降。为了保证恒定的释药速度，可以将粘胶层分散型系统的药库按照适宜浓度梯度制备成多层含不同药量及致孔剂的压敏胶层。由于扩散距离的延长而引起的速度降低，随着浓度梯度或孔隙率的增加而得到补偿。
(三)骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix－diffusion type TDDS)，如图 18－5。也可以在复合后再行分割。压敏胶层可直接涂布在药膜表面，也可以涂布在与药膜复合的背衬层上。"Nitro－Dur"硝酸甘油TDDS就属于该类型，其骨架系由聚乙烯酸、聚维酮和乳糖等形成的亲水性凝胶，制备成圆形膜片，与涂布压敏胶的圆形背衬层粘合，加防粘层即得。
图18-5 骨架扩散型TDDS示意图
(四)微贮库型
微贮库型TDDS(microreservoir－type TDDS)兼具模控制型和骨架型的特点，如图18－6。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物(如PEG)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。
图 18-6 微贮库控释型TDDS示意图, http://www.100md.com