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第十五章 第二节 制剂设计的基础(2)
http://www.100md.com 《药剂学(第五版)》
     三、制剂的剂型与药物吸收

    给药途径如口服、非静脉注射、腔道内给药、粘膜给药、透皮给药等均存在药物的吸收过程。药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。药物的吸收除受生理因素的影响外,跟剂型的因素有非常重要的关系。不同的剂型在体内的过程不同,吸收程度与速度也不同。

    (一)固体制剂与药物吸收

    固体制剂最常见的给药途径是口服,另外可用于各种腔道给药。在体内一般须经崩解、分散、溶出过程,才可以被生物膜吸收。固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关。一般当药物溶出或释放速率足够快时,跨膜转运是药物吸收的限速过程,但当药物的溶出或释放速率较慢时,溶出或释放可能成为药物吸收的限速过程。

    药物本身的理化性质,如溶解度、分子量大小等可影响固体药物的吸收。一般溶解度大、分子量小的药物易于溶出或释放,吸收快。同一种药物的不同固体剂型,其溶出与吸收也有很大的差异。根据溶出速率快慢排列为:包衣片<片剂<胶囊剂<散剂。缓、控释固体制剂的吸收时间可以很长。近年来发展起来的速释技术以及制剂新技术的应用使传统的片剂有了极大的发展,如出现了利用固体分散体技术的高效片、速释片,冷冻干燥或压制的快速崩解片,均在一定程度上加快了药物的崩解或溶出,使吸收加快,吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响,片剂中崩解剂、粘合剂、填充剂的种类与用量是影响崩解的主要因素,其他因素如润滑剂的用量、片剂的硬度等亦会影响崩解。对于难溶性药物的溶出,添加一定量的润湿剂或增溶剂,如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等将会大大促进药物的溶出。
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    (二)液体制剂与吸收

    液体制剂不存在崩解、分散过程,溶液型制剂甚至没有溶出过程,因此药物的吸收相对较快。静脉注射剂不存在吸收过程,药物直接进入体循环;肌内注射药物由于肌肉组织的血流量大,因此吸收迅速;对于口服的液体制剂,其生物利用度大于固体制剂。

    混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程,粒子越小,药物的溶出越快,吸收也越快,但这种制剂的吸收一般比溶液剂慢,然而乳剂粒子小到一定程度,可被胃肠道的巨噬细胞所吞噬,故吸收量大大增加。液体制剂的粘度影响药物的吸收,如带有苦味的药物制成糖浆剂后,可掩盖苦味,但稠厚的糖浆阻滞了药物的扩散,使得药物吸收变慢。应用于眼部的溶液剂,由于眼睑和鼻泪管的清除作用,多数药物未被吸收就已浪费,如果增加滴眼剂的粘度,可延长药物在眼部的停留时间以及与角膜的接触时间,可增加吸收。

    (三)皮肤、粘膜给药与吸收
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    药物经皮肤和粘膜表面吸收,均要穿越细胞类脂膜疏水区域,具有相似的吸收机理,但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构,对药物穿越造成更大的屏障。

    药物穿透生物膜的被动扩散,与药物的脂溶性有密切关系,一般用油/水分配系数衡量药物的脂溶性,油/水分配系数大,则脂溶性大,有利于药物跨膜转运。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关,分子量大的药物,其扩散阻力大,扩散速率慢。难以穿透皮肤、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等,因此分子量不宜超过1000,否则可要考虑加入促透剂,或采用离子导入等方法来促进吸收。生物膜的生理状态,如部位、结构、健康状态等均对药物的吸收造成影响,破损的皮肤或去除角质层的皮肤,角质层较薄的部位,药物的穿透阻力较小,吸收较快。肺泡表面药物的吸收迅速,远远大于透皮吸收。

    四、制剂的评价与生物利用度

    根据药物制剂的设计原则,一个成功的制剂应能保证药物的安全、有效、稳定、质量可控及良好的顺应性,且成本低廉,适于大批量生产。在制剂的制造过程中,必须对制剂的质量进行评价,以确保应用于临床后尽可能地发挥疗效,降低毒性。
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    1.毒理学评价新制剂应进行毒理学研究,包括急、慢毒性,有时还要进行致畸、致突变等实验。单纯改变剂型的新制剂,如果可检索到原料药的毒理学资料,可免做部分实验,但对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验。对于全身用药的大输液,除进行刺激性试验外,还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。

    2.药效学评价根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价。以证明该制剂有效,临床前研究要求在动物体内进行,已上市的原料药可用资料替代。

    3.药物动力学与生物利用度药物动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验,但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。在取得临床研究批文后,在18~24名健康志愿者中进行生物利用度的研究,求得各药动学参数,进行生物等效性比较。对于控缓释制剂,《中华人民共和国药典》2000年版规定应在临床前动物体内的与普通制剂单次和多次给药的比较。, 百拇医药