二、非注射给药系统

    研究非注射途径的给药系统，将有益于增加病人的顺应性(compliance)。蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药。目前最有应用前景的属鼻腔给药，然而口服给药还是最受欢迎的给药途径，但难度很大。

    蛋白质类药物非注射给药系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以致生物利用度很低。为了提高这类药物制剂的生物利用度，一般采用以下方法：①对药物进行化学修饰或制成前体药物；②应用吸收促进剂；③使用酶抑制剂；④采用离子电渗法皮肤给药。

    以上几种方法中吸收促进剂应用最多。吸收促进剂的种类因给药途径不同而异，但其作用机制一般有以下几种：①增强药物的热力学运动，使药物不易聚集，溶解性增加，易于吸收，如水杨酸钠能增加胰岛素的热力学运动，因而有利于吸收；②改变上皮细胞的体积，使细胞间转运更易进行；③抑制药物的水解，如制成胆酸盐。

    (一)鼻腔给药系统

    鼻腔给药是多肽和蛋白质类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一。由于鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜低，因而有利于药物的吸收并直接进人体内血液循环。

    目前已有一些蛋白质多肽类药物的鼻腔给药制剂上市并用于临床，主要剂型有滴鼻剂、喷鼻剂等。这些药物是：LHRH激动剂布舍瑞林(buserelin)、去氨加压素(desmopressin，即 l-deamino-β-D-arginine-vasopressin，DDAVP)、降钙素(calcitonin)、催产素(Oxytocin)、asopressin(商品名postacton)、胰岛素(商品名Nazlin)等。为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度，可利用吸收促进剂。常用的鼻腔粘膜促进剂有甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。除胆酸盐外，还有脂肪酸及其酯类：包括癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯。

    也有报道十二烷基硫酸钠可促进降钙素的鼻粘膜吸收；柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠(Sodium taurodihydrofusidate，STDHF)与二甲基-β-环糊精可促进胰岛素的鼻粘膜吸收。

    一些多肽与蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度及加入吸收促进剂后相对吸收百分数的研究结果见表19-4。

    表19-4 一些蛋白质类药物鼻腔给药不加促进剂与加促进剂的生物利用度比较

    药 物

    生物

    利用度／%加促进剂后 ......