第六章 第四节 栓剂(1)
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《药剂学(第五版)》
一、概述
栓剂(suppositories)系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖；栓剂形状如图6-1所示。最近也出现了作为直肠用胶囊插入到肛门内的软胶囊。
栓剂最初的应用，作为肛门、阴道等部位的用药主要以局部作用为目的。如润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等作用。但是，后来发现通过直肠给药可以避免肝首过作用和不受胃肠道的影响，而且，适合于对于口服片剂、胶囊、散剂有困难的患者用药，因此，栓剂的全身治疗作用越来越受到重视。由于新基质的不断出现和工业化生产的可行性，国外生产栓剂的品种和数量明显增加。目前，作为局部作用为目的的栓剂有消炎药、局部麻醉药、杀菌剂等，以全身作用为目的的制剂有解热镇痛药、抗生素类药、副肾上腺皮质激素类药、抗恶性肿瘤治疗剂等。
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栓剂的一般质量要求：药物与基质应混和均匀，栓剂外形应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。
图 6-1 栓剂的形状
(a)肛门栓的外形 (b)阴道栓外形
二、栓剂的处方组成
栓剂的处方设计首先要根据所选择主药的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以及用于何种疾病的治疗。而且，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂。包括除了常用的普通栓剂外，可以设计成以速释为目的的中空栓剂和泡腾栓剂或者以缓释为目的的渗透泵栓剂、微囊栓剂和凝胶栓剂，既有速释又有缓释部分的双层栓剂、或加入渗透促进剂或阻滞剂的多种形式的栓剂。还须考虑药物的性质、基质和添加剂的性质以及对药物的释放、吸收的影响。一般情况下，对胃肠道有刺激性，在胃中不稳定或有明显的肝首过作用的药物，可以考虑制成栓剂直肠给药。但难溶性药物和在直肠粘膜中呈离子型的药物不宜直肠给药。选择基质时，根据用药目的和药物性质等来决定。栓剂给药后，必须经过基质熔化药物才能从基质中释放，并分散于直肠粘膜中，最后与粘膜接触而被吸收。因此基质的种类和性质直接影响药物释放的速率。
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(一)药物
栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。
(二)基质
用于制备栓剂的基质应具备下列要求：①室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混和和溶于体液；②具有润湿或乳化能力，水值较高；③不因晶形的软化而影响栓剂的成型；④基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200～245间，碘价低于7；⑤应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。基质不仅赋予药物成型，且影响药物的作用。局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释药。基质主要分油脂性基质和水溶性基质两大类。
1．油脂性基质 油脂性基质的栓剂中，如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物的油水分配系数有关。
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(1)可可豆脂(cocoa butter)：可可豆脂是梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacocao)种仁中得到的一种固体脂肪。主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。可可豆脂为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。有α、β、β`、γ四种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃。通常应缓缓升温加热待熔化至2/3时，停止加热，让余热使其全部熔化，以避免上述异物体的形成。每100g可可豆脂可吸收20～30g水，若加入5%～10%吐温-61可增加吸水量，且还有助于药物混悬在基质中。
(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯： 系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。这类基质化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。
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①半合成椰油酯：系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为乳白色块状物，熔点为33～41℃，凝固点为31～36℃，有油脂臭，吸水能力大于20%，刺激性小。
②半合成山苍子油酯：系由山苍子油水解，分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得的油酯。也可直接用化学品合成，称为混合脂肪酸酯。三种单酯混合比例不同，产品的熔点也不同，其规格有34型(33～35℃)、36型(35～37℃)、38型(37～39℃)、40型(39～41℃)等，其中栓剂制备中最常用的为38型。本品的理化性质与可可豆脂相似，为黄色或乳白色块状物。
③半合成棕榈油酯：系以棕榈仁油经碱处理而得的皂化物，再经酸化得棕榈油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油经酯化而得的油酯。本品为乳白色固体，抗热能力强，酸价和碘价低，对直肠和阴道粘膜均无不良影响。
④硬脂酸丙二醇酯：是硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，稍有脂肪臭。水中不溶，遇热水可膨胀，熔点35～37℃，对腔道粘膜无明显的刺激性、安全、无毒。
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2．水溶性基质
(1)甘油明胶(gelatin glycerin)：甘油明胶系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。本品具有很好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释放药物等特点。其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解，且甘油能防止栓剂干燥变硬。通常用量为明胶与甘油约等量，水分含量在10%以下。水分过多成品变软。
本品多用做阴道栓剂基质，明胶是胶原的水解产物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。
(2)聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)：为结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，为难溶性药物的常用载体。于体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物。本品吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。为避免刺激还可在纳入腔道前先用水湿润，也可在栓剂表面涂一层蜡醇或硬脂醇薄膜。
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PEG栓剂基质中含30%～50%的液体，其硬度为2.7 ～2 Kg·cm-2，接近或等于可可豆脂的硬度，其硬度较为适宜。栓剂在水中的溶解度随液体PEG比例的增多而加速。如PEG 4000中加入PEG 400时，一般含30% PEG 400为最佳。
PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。
(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl 40 stearate)：系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈白色或微黄色，无臭或稍有脂肪臭味的蜡状固体。熔点为39～45℃；可溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。商品名Myri52,商品代号为S-40，S-40可以与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定的栓剂。
(4)泊洛沙姆(poloxamer 188)：本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。本品型号有多种，随聚合度增大，物态从液体，半固体至蜡状固体，易溶于水，可用做栓剂基质。较常用的型号为188型，商品名为pluronic F68，熔点为52℃。型号188，编号的前两位数18表示聚氧丙烯链段分子量为1800(实际为1750)，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即8×10%=80%，其他型号类推。本品能促进药物的吸收并起到缓释与延效的作用。, 百拇医药
栓剂(suppositories)系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下迅速软化，熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂因使用腔道不同而有不同的名称，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等；尿道栓呈笔形，一端稍尖；栓剂形状如图6-1所示。最近也出现了作为直肠用胶囊插入到肛门内的软胶囊。
栓剂最初的应用，作为肛门、阴道等部位的用药主要以局部作用为目的。如润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等作用。但是，后来发现通过直肠给药可以避免肝首过作用和不受胃肠道的影响，而且，适合于对于口服片剂、胶囊、散剂有困难的患者用药，因此，栓剂的全身治疗作用越来越受到重视。由于新基质的不断出现和工业化生产的可行性，国外生产栓剂的品种和数量明显增加。目前，作为局部作用为目的的栓剂有消炎药、局部麻醉药、杀菌剂等，以全身作用为目的的制剂有解热镇痛药、抗生素类药、副肾上腺皮质激素类药、抗恶性肿瘤治疗剂等。
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栓剂的一般质量要求：药物与基质应混和均匀，栓剂外形应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或使用时变形。
图 6-1 栓剂的形状
(a)肛门栓的外形 (b)阴道栓外形
二、栓剂的处方组成
栓剂的处方设计首先要根据所选择主药的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以及用于何种疾病的治疗。而且，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂。包括除了常用的普通栓剂外，可以设计成以速释为目的的中空栓剂和泡腾栓剂或者以缓释为目的的渗透泵栓剂、微囊栓剂和凝胶栓剂，既有速释又有缓释部分的双层栓剂、或加入渗透促进剂或阻滞剂的多种形式的栓剂。还须考虑药物的性质、基质和添加剂的性质以及对药物的释放、吸收的影响。一般情况下，对胃肠道有刺激性，在胃中不稳定或有明显的肝首过作用的药物，可以考虑制成栓剂直肠给药。但难溶性药物和在直肠粘膜中呈离子型的药物不宜直肠给药。选择基质时，根据用药目的和药物性质等来决定。栓剂给药后，必须经过基质熔化药物才能从基质中释放，并分散于直肠粘膜中，最后与粘膜接触而被吸收。因此基质的种类和性质直接影响药物释放的速率。
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(一)药物
栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。
(二)基质
用于制备栓剂的基质应具备下列要求：①室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形，不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混和和溶于体液；②具有润湿或乳化能力，水值较高；③不因晶形的软化而影响栓剂的成型；④基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价在0.2以下，皂化值应在200～245间，碘价低于7；⑤应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。基质不仅赋予药物成型，且影响药物的作用。局部作用要求释放缓慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速释药。基质主要分油脂性基质和水溶性基质两大类。
1．油脂性基质 油脂性基质的栓剂中，如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物的油水分配系数有关。
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(1)可可豆脂(cocoa butter)：可可豆脂是梧桐科(sleruliacence)植物可可树(theobromacocao)种仁中得到的一种固体脂肪。主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可碱含量可高达2%。可可豆脂为白色或淡黄色、脆性蜡状固体。有α、β、β`、γ四种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃。通常应缓缓升温加热待熔化至2/3时，停止加热，让余热使其全部熔化，以避免上述异物体的形成。每100g可可豆脂可吸收20～30g水，若加入5%～10%吐温-61可增加吸水量，且还有助于药物混悬在基质中。
(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯： 系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。这类基质化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。
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①半合成椰油酯：系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为乳白色块状物，熔点为33～41℃，凝固点为31～36℃，有油脂臭，吸水能力大于20%，刺激性小。
②半合成山苍子油酯：系由山苍子油水解，分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得的油酯。也可直接用化学品合成，称为混合脂肪酸酯。三种单酯混合比例不同，产品的熔点也不同，其规格有34型(33～35℃)、36型(35～37℃)、38型(37～39℃)、40型(39～41℃)等，其中栓剂制备中最常用的为38型。本品的理化性质与可可豆脂相似，为黄色或乳白色块状物。
③半合成棕榈油酯：系以棕榈仁油经碱处理而得的皂化物，再经酸化得棕榈油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油经酯化而得的油酯。本品为乳白色固体，抗热能力强，酸价和碘价低，对直肠和阴道粘膜均无不良影响。
④硬脂酸丙二醇酯：是硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，稍有脂肪臭。水中不溶，遇热水可膨胀，熔点35～37℃，对腔道粘膜无明显的刺激性、安全、无毒。
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2．水溶性基质
(1)甘油明胶(gelatin glycerin)：甘油明胶系将明胶、甘油、水按一定的比例在水浴上加热融和，蒸去大部分水，放冷后经凝固而制得。本品具有很好的弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢溶于分泌液中缓慢释放药物等特点。其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解，且甘油能防止栓剂干燥变硬。通常用量为明胶与甘油约等量，水分含量在10%以下。水分过多成品变软。
本品多用做阴道栓剂基质，明胶是胶原的水解产物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。
(2)聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)：为结晶性载体，易溶于水，熔点较低，多用熔融法制备成形，为难溶性药物的常用载体。于体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物。本品吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性。为避免刺激还可在纳入腔道前先用水湿润，也可在栓剂表面涂一层蜡醇或硬脂醇薄膜。
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PEG栓剂基质中含30%～50%的液体，其硬度为2.7 ～2 Kg·cm-2，接近或等于可可豆脂的硬度，其硬度较为适宜。栓剂在水中的溶解度随液体PEG比例的增多而加速。如PEG 4000中加入PEG 400时，一般含30% PEG 400为最佳。
PEG基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。
(3)聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl 40 stearate)：系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈白色或微黄色，无臭或稍有脂肪臭味的蜡状固体。熔点为39～45℃；可溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液体石蜡。商品名Myri52,商品代号为S-40，S-40可以与PEG混合使用，可制得崩解、释放性能较好的稳定的栓剂。
(4)泊洛沙姆(poloxamer 188)：本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，为一种表面活性剂。易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。本品型号有多种，随聚合度增大，物态从液体，半固体至蜡状固体，易溶于水，可用做栓剂基质。较常用的型号为188型，商品名为pluronic F68，熔点为52℃。型号188，编号的前两位数18表示聚氧丙烯链段分子量为1800(实际为1750)，第三位8乘以10%为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比，即8×10%=80%，其他型号类推。本品能促进药物的吸收并起到缓释与延效的作用。, 百拇医药