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第十六章 第四节 微囊与微球的制备技术(2)
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     三、微囊的制备

    微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求,选择不同的制备方法。

    (一)物理化学法

    本法在液相中进行,囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出,故又称相分离法(phase separation)。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步,见图16-9。

    图16-9 相分离微囊化步骤示意图

    相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一,它所用设备简单,高分子材料来源广泛,可将多种类别的药物微囊化。相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。

    1.单凝聚法(simple coacervation) 是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法,在相分离法中较常用的一种方法。

    (1)基本原理:如将药物分散在明胶材料溶液中,然后加入凝聚剂(可以是强亲水性电解质硫酸钠水溶液,或强亲水性的非电解质如乙醇),由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合,使明胶的溶解度降低,分子间形成氢键,最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。这种凝聚是可逆的,一旦解除凝聚的条件(如加水稀释),就可发生解凝聚,凝聚囊很快消失。这种可逆性在制备过程中可加以利用,经过几次凝聚与解凝聚,直到凝聚囊形成满意的形状为止(可用显微镜观察)。最后再采取措施加以交联,使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。

    (2)工艺:如以明胶为囊材的左炔诺孕酮-雌二醇微囊,将左炔诺孕酮与雌二醇混匀,加到明胶溶液中混悬均匀,加入硫酸钠溶液(凝聚剂),形成微囊,再加入稀释液,即Na2SO4溶液,其浓度由凝聚囊系统中已有的Na2SO4浓度(如为a%)加1.5%(即(a+1.5)%),稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍,稀释液温度为15℃。所用稀释液浓度过高或过低,可使凝聚囊粘连成团或溶解。得粒径在10~40 m的微囊占总重量95%以上,平均体积径为20.7 m。

    (3)成囊条件:

    1)凝聚系统的组成:单凝聚法可以用三元相图来寻找该系统中产生凝聚的组成范围。如明胶-水-硫酸钠系统的单凝聚三元相图,见图16-10。

    图16-10 明胶-水-硫酸钠的三元相图

    2)明胶溶液的浓度与温度:增加明胶的浓度可加速胶凝,浓度降低到一定程度就不能胶凝,同一浓度时温度愈低愈易胶凝,而高过某温度则不能胶凝,浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。如5%明胶溶液在18℃以下才胶凝,而15%明胶可在23℃以下胶凝。通常明胶应在37℃以上凝聚成凝聚囊 ......

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