胰腺外科的新进展
由于胰腺解剖学位置上的特殊性及其兼有内外分泌生理功能的复杂性，使得胰腺外科多数疾病的研究进展均落后于腹部其他脏器疾病的研究。尽管在过去的10多年里，临床医学出现了前所未有的高速发展，但同其他学科相比，胰腺外科的发展仍然相对较为迟缓。然而全世界的胰腺外科工作者们不断探索研究的脚步却从未停止过，并在某些领域取得了一些阶段性的研究成果，现分别就胰腺癌、重症急性胰腺炎、胰腺移植和胰腺微创手术等几个方面分别加以叙述:1 胰腺癌 随着外科手术技巧和围手术期处理技术的日益完善，腹腔内多数恶性肿瘤的预后均得到了不同程度的改善。然而胰腺癌的预后却远远不能令人满意，其总体的5年生存率仍旧低于5%，每年的胰腺癌新发病例数与死亡病例数几乎相等[1]。目前有关胰腺癌的发病危险因素我们还知之甚少，仅知5%～10%有明确的遗传学相关因素，吸烟与胰腺癌的关系也较为密切。导致胰腺癌治疗效果不佳的原因主要有以下几个方面:(1)除了无痛性黄疸外，早期的胰腺癌患者几乎没有任何症状和体征，而超过90%患者一开始即表现为局部进展期或已有远处转移;(2)对于没有症状的患者目前还缺乏有效的检测手段，早期诊断极为困难;(3)即使在手术后接受辅助治疗的早期病例中亦有较高的复发率;尽管手术切除仍是目前惟一可能的治愈方法，但实际上能够真正做到根治性切除的病例低于10%，而在这部分可切除的病例中，5年生存率也仅在20%左右。因此，世界各地的学者都在积极探索以手术为主的综合治疗如何能够改善胰腺癌的预后。尽管有学者报告扩大淋巴结清扫能够提高胰腺癌的5年生存率，但多数临床研究结果并不支 持此观点。美国近期发表的一项前瞻性随机对照北京协和医院基本外科研究表明，扩大淋巴结清扫与传统的胰十二指肠切除术相比，在1、3、5年生存率上无统计学意义[2]。另外，国内外的多项研究均已经表明，保留胰头的胰十二指肠切除术在诸多方面较传统的胰十二指肠切除术未见有明显优势，但术后发生胃排空障碍的概率却明显增多，因此不推荐使用此术式。此外，有日本学者报道术中腹腔灌洗可以有效减少术后的腹膜再复发[3]。在综合治疗方面，美国的一项三期临床研究表明，对局部进展期胰腺癌患者，联合应用放疗和 5-Fu 或丝裂霉素(MMC)未见有明显的放疗增敏作用[4]。而另外一项研究则表明，术中联合放射治疗未见有明显的治疗作用[5]。在胰腺癌的化疗方面，吉西他滨仍旧是目前最有效的治疗药物，多数研究均致力吉西他滨与其他化疗药物的联合应用。虽然有些研究提示联合应用其他药物能够带来一定的预后改善，但尚无肯定的结论。目前多项研究正在积极探索吉西他滨与分子靶向药物 (如针对VEGF和EGFR的分子靶向药物)联合应用以期能带来光明前景，相信未来的突破口可能就在此方面。胰腺癌的早期诊断仍旧困难，但就目前而言，只有早期得到诊断的病例，才有可能得到较好的预后及治疗效果。韩国报道的一组早期胰腺癌病例的5年生存率达到了65.3%。中华医学会胰腺外科学组特别重视如下的胰腺癌高危人群:(1)年龄>40岁，有上腹部非特异性不适。(2)有胰腺癌家族史者。(3)突发糖尿病者，特别是不典型糖尿病，年龄在60岁以上，缺乏家族史，无肥胖，很快形成胰岛素抵抗者。40%的胰腺癌患者在确诊时伴有糖尿病。(4)目前认为慢性胰腺炎在小部分患者中是一个重要的癌前病变，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎。(5)导管内乳头状黏液瘤亦属癌前病变。(6)患有家族性腺瘤息肉病者。(7)良性病变行远端胃大部切除者，特别是术后20年以上的人群。(8)吸烟、大量饮酒，以及长期接触有害化学物质等均是胰腺癌的高危因素。对临床上怀疑胰腺癌的患者和胰腺癌的高危人群，应首选无创性检查手段进行筛查，如B超、CT、MRI、MRCP和血清学肿瘤标记物等。肿瘤标记物的联合检测与影像学检查结果相结合，可提高阳性率，有助于胰腺癌早期诊断。利用ERCP检查收集纯胰液，刷取脱落细胞行细胞学检查、癌基因突变和肿瘤标记物检测，是近年来胰腺癌早期诊断的一项重要进展，能显著提高早期胰腺癌的检出率。外周血浆中K-ras基因突变的检测具有创伤小、快速准确、可重复性好的优点，可用于胰腺癌高危人群的筛选，有可能为胰腺癌早期诊断开辟新的前景。另外，许多新的影像学检查手段已逐渐开始应用于胰腺癌早期诊断，如内镜超声、胰管镜、胰管内超声、动态螺旋CT+三维重建、PET等，可使越来越多的小胰癌得以及早发现。已有研究表明，PET对于胰腺癌手术后局部复发、腹腔转移灶及肝外转移的诊断价值优于CT和MRI，但是对于肝脏转移灶的诊断价值不如CT和MRI。内镜超声下对于可疑的病灶行细针穿刺有可能发现更多的早期病灶，但目前仍受病变部位的限制。对于早期胰腺癌的诊断，一个较为重要的线索就是重视对糖尿病患者的筛查，因为在糖尿病患病人群中的胰腺癌发病率高于普通人群约300倍[6]。2 重症急性胰腺炎 以加强监护为主的个体化治疗原则在重症急性胰腺炎的治疗中已经被广泛接受，但病死率仍高达20%。近期的研究表明，重症急性胰腺炎可能是由于体内过度应激的免疫反应所致，因此，如何阻断此过度应激的免疫反应可能会为重症急性胰腺炎的治疗带来新的策略。在治疗上，合理的抗菌素应用、早期适宜的肠内营养、明确腹腔内感染后选择合适的手术时机等仍是目前治疗中需要注意的主要问题，新的治疗方法如血液滤过和区域动脉灌注等仍需要更多的临床资料特别是前瞻性随机对照研究来加以证实。3 胰腺移植 随着外科手术技术和免疫抑制方案的不断完善成熟，自上世纪80年代中期开始，胰腺移植已经在全世界范围内广泛开展。截至2004年12月，全世界已经完成胰腺移植21 000余例。目前胰腺移植探讨的学术热点主要集中在以下几个方面:(1)胰腺外分泌是肠道引流抑或是膀胱引流最佳?世 界胰腺移植登记处(IPTR)总结的临床研究结果认为肠道引流式可能更为合理。胰肠吻合式在泌尿系统的并发症、胰瘘和机会感染等方面的发生率均低于膀胱吻合式。从1996-2002年间进行的 5 650 例胰肾联合移植中，胰肠吻合的使用率为66%，但目前尚无前瞻性随机对照研究(RCT)来进行两种引流方式的对比，国际上一些较大的移植中心目前均倾向于使用胰肠吻合式。(2)静脉回流选择门静脉系统还是体循环系统?尽管门静脉回流方式可以更好的调控血中的胰岛素水平，但目前的研究资料并未显示在其他方面具有更多的优势，IPTR的资料显示，在2003年门静脉引流方式的使用率仅为23%，此方面仍旧需要更多的RCT研究来加以证实。(3)免疫抑制方案的选择:优化免疫抑制剂的使用方案从而减少各种移植相关并发症的发生以及减少其可能带来的对供者的损害，一直都是移植工作者们不懈追求的目标。位于比利时布鲁塞尔的欧洲胰肾移植中心近期发表的一项多中心前瞻性随机对照的系列研究表明[7]，胰肾联合移植后应用以FK506为主的联合免疫抑制方案组较应用环孢素A组的手术后并发症发生明显降低，其中包括再剖腹探查、腹腔出血、供者血栓形成、吻合口瘘等，从而使供者生活质量得到明显改善。研究同时发现，应用FK506组的急性排斥反应的严重程度明显低于环孢素A组，从而使其可以更有效的预防中重度急性排斥反应的发生，有利于供胰的存活，降低其血栓发生的概率[8-9]。同时，欧洲胰肾联合移植协作组的其他成员国如澳大利亚、捷克、德国的研究人员也得出了相似的研究结果。(4)单独进行胰腺移植是否为一项合理的治疗策略?由于多数的胰腺移植病例均为胰肾联合移植，单独进行胰腺移植在治疗策略上的合理性一直有所争议。意大利学者的一项研究表明，对于1型糖尿病合并肾病的患者单独进行胰腺移植在有效恢复正常血糖、改善与糖尿病相关的各类症状的同时，亦可以使相关的肾病得到明显改善，在30例患者中，有7例患者的蛋白尿完全恢复正常[10]。但目前尚缺乏足够的研究来证实该种治疗方法的合理性，许多学者均建议应就此进行大规模的临床随机对照实验以深入研究。胰岛移植方面，在2000年，加拿大埃德蒙顿的研究人员首次报告应用新的胰岛移植方案后，最初的7例患者均完全脱离了胰岛素的使用，这一振奋人心的报道极大地鼓舞了全世界的胰岛移植研究人员，并使得胰岛移植再一次成为世界范围内的研究热点。1999年至2004年，全世界共进行了470余例胰岛移植，其中埃德蒙顿单个中心已经完成了70例，我国的上海和哈尔滨地区也成功的开展了此项工作。近几年的研究工作表明，在经验丰富的研究中心和经验相对欠缺的研究中心里，胰岛移植1年后的患者完全不依赖胰岛素的比率相差极大，从23%至90%不等。因此，美国和欧洲成立了多个胰岛移植处理中心，在一定的联合协作中心里，胰岛移植前的分离准备工作均在中心内完成，而后再送到其他地方直接进行胰岛移植，从而保证胰岛处理程序的统一和标准化，以利于提高胰岛移植的生存率[11]。而随着胰岛移植数量的增多，相关的并发症报告也随之增多，因此有些移植中心开始尝试在肾脏移植之后再进行胰岛移植以减少相关的并发症的发生。尽管胰岛移植在最近数年内取得了巨大的进步，但是就目前而言，其在血糖和胰岛素的调控方面仍不如胰腺移植。美国宾夕法尼亚州大学的研究资料表明，如果去除最初的因技术原因而导致移植失败的病例数，胰腺移植在术后2年的不依赖胰岛素率接近100%。而胰岛移植在术后12个月时仅为56%，研究还同时指出，在C反应蛋白水平、糖化血红蛋白和花费等多方面，胰腺移植均优于胰岛移植。目前，胰岛移植疗效报告最好的中心仍旧为埃德蒙顿，其胰岛移植后1、2、3年不依赖胰岛素的患者分别达到了80%、70%和60%。 在过去5年多时间里，研究人员们发现，在肝脏或肾脏移植后进行胰腺移植可能会带来更好的治疗效果。目前，多家研究人员仍在就进一步提高胰岛移植的效率，减少胰岛移植的数量，探索更为有效的保存方法和免疫抑制等，认为其中较为有前景的是通过抗CD154单克隆抗体阻断免疫细胞的激活从而使胰岛可能获得长期存活。4 微创手术 由于胰腺解剖位置和毗邻关系的复杂性，因此腹腔镜胰腺手术的开展远远落后于胆道和胃肠等腹腔其他脏器微创手术，早期仅局限于诊断性探查和分期上。近年来，随着手术器械的完善和手术经验的逐渐积累，胰腺微创手术在一些大的胰腺外科中心逐渐得到开展和应用。近期欧洲其25个外科中心总结报告了共127例腹腔镜胰腺手术，其中良性肿瘤占87%(111例，包括胰岛细胞瘤22例，神 经内分泌肿瘤20例，黏液性囊腺瘤26例，浆液性囊腺瘤21例，慢性胰腺炎11例，其他11例)，13%为恶性肿瘤(16例)，其中5例术前诊断为良性肿瘤，而最终的病理诊断为恶性肿瘤。肿瘤的大小平均为30 mm(5～120 mm)，其中89%位于胰体尾;在成功完成的手术中，肿瘤摘除手术21例，胰体尾加脾切除24例，保留脾脏的胰腺远端切除58例，胰十二指肠切除3例;中转开腹率为14%，术后总的并发症发生率为31%，其中胰瘘发生率为17%，再手术率为6.3%，成功完成手术者的平均住院日为7 d，低于中转开腹者;良性肿瘤的预后满意，而恶性肿瘤中，23%在随访的15个月内复发。因此，腹腔镜胰腺手术较适合于良性胰腺疾病和胰腺远端(胰体尾)部的肿瘤，但胰腺残端的处理仍旧面临着巨大的挑战，对于恶性肿瘤而言尚存较多争议[12]。在国内，北京协和医院胰腺外科中心已经开展了腹腔镜胰岛素瘤摘除术和保留脾脏的胰腺远端切除术20余例，取得了较好的治疗效果。此外，胰腺外科在慢性胰腺炎、胰腺内分泌肿瘤、胰腺手术相关并发症的防治等多方面也都取得了一定的研究进展，如多项前瞻性研究表明，预防性应用生长抑素并不能减少胰瘘的发生。
【关键词】 胰腺癌; 胰腺移植; 重症急性胰腺炎; 微创手术
参考文献
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[8] Malaise J， Arbogast H， Illner W D， et al . Simulta-neous pancreas-kidney transplantation: analysis of re-jection[J]. Transplant Proc，2005，37(6):2856-2858.
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10] Coppelli A， Giannarelli R， Vistoli F， et al . The benefi-cial effects of pancreas transplant alone on diabetic ne-phropathy[J]. Diabetes Care，2005，28(6):1366-1370.[11] Gaglia J L， Shapiro A M， Weir G C. Islet transplan-tation: progress and challenge[J]. Arch Med Res，2005，36(3):273-280.
[12] Mabrut J Y， Fernandez-Cruz L， Azagra J S， et al . Laparoscopic pancreatic resection: results of a multi-center European study of 127 patients[J].Surgery，2005，137(6):597-605.
(本文编辑: 毛蜀)
作者单位: 100730 中国医学科学院协和医科大学, 百拇医药(赵玉沛 陈革)
【关键词】 胰腺癌; 胰腺移植; 重症急性胰腺炎; 微创手术
参考文献
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(本文编辑: 毛蜀)
作者单位: 100730 中国医学科学院协和医科大学, 百拇医药(赵玉沛 陈革)