适量补充钙和维生素D是防治骨质疏松的基础措施
关于《新英格兰医学杂志》Jackson等“补充钙和维生素D与骨折危险”一文的述评
如此高的基线钙摄入量,几乎已达到或超过美国50岁以上中老年人推荐的每日钙适宜摄入量1200 mg和维生素D适宜摄入量400 IU的标准。这样良好的钙和维生素D营养状态的人群,不是补充钙和维生素D的目标人群,也不是骨质疏松症和骨折的高危人群。给不缺钙和维生素D的人群再额外补充钙和维生素D,多余的部分不能很好地被人体吸收和利用,可能会直接排泄掉,这样就很难再显示出额外的补充钙和维生素D对预防骨质疏松症和骨折的益处,或许这样做本身就是一种浪费。
设立了不恰当的研究终点和干预措施
WHI研究建立了不切实际的研究假设。WHI研究终点是减少骨质疏松性骨折。作者试图明确仅仅依靠补充钙和维生素D的干预措施,对已患骨质疏松症的绝经后妇女有减少骨质疏松性骨折的益处。很显然,作者对补充钙和维生素D功效的错误定位导致了该研究假设本身建立在十分困难的基础上。正如前面所述,以往的大量研究已经证明钙和维生素D补充对预防骨质疏松有益,但降低骨折的作用可能很弱。因此多数学术机构的临床指南中,均将补充钙和维生素D作为防治骨质疏松的基础措施,而不是全部措施,也不是唯一措施。早在1998年北美绝经学会关于钙剂在绝经前后作用的共识指出:“在绝经前后妇女的骨质疏松防治中,钙剂和维生素D联合服用能够减少骨折危险,并不能取代绝经早期激素补充疗法、选择性雌激素受体调节剂或二膦酸盐治疗。”
, http://www.100md.com
其次,WHI研究中设定的干预措施也是不适当的。以往证实补充钙剂和维生素D对骨折有益的临床试验中,研究对象补充的维生素D剂量至少为每日700 IU。显然,每日给维生素D 400 IU的剂量对本研究的终点指标(骨折)是不够的。该研究的作者也承认:可能要比这项研究使用更高的维生素D剂量才能显示补充钙和维生素D对减少骨折有效。
研究对象依从性差
WHI研究结束时只有76%妇女仍在服用研究药物,而且仅59%妇女服用了指定剂量的研究药物。如此差的依从性当然会影响研究结果的可靠性和真实性,而这种影响应当是消弱了研究药物的有效性。
统计学方面的局限性
本研究的最初设计是:假设安慰剂组的年骨折率为33.6/10000人,以85%的把握度检出髋骨骨折发生危险降低18%。然而实际上,安慰剂组观察到的髋骨骨折率约为预期值的一半。因此,实际上该研究并没有足够的把握度检出髋骨骨折率的真正降低,在这项研究报告中作者也承认,钙和维生素D补充剂对减少绝经后妇女髋骨骨折确有作用,但作用较小。即使入选了36282例如此大的研究样本,也未能达到足够的把握度发现这样小的作用。
, 百拇医药
WHI研究局限性限制了该研究结果的推广
人们对这种大型的临床试验如此关注,是希望其研究结果能得以推广并指导我们的临床实践。遗憾的是,由于WHI研究存在着上述诸多局限性,影响了其研究结果的可靠性和真实性,从而也限制了它的推广价值。至少有以下几条理由表明这一研究结果不适于中国妇女:
首先,中国妇女每日钙摄入量远远低于WHI研究人群。我国的全国营养调查显示中国人群每日钙摄入量平均为388.8 mg,而WHI研究对象基线时每日钙摄入量为1148±654 mg/d几乎是中国人的3倍。基于对钙摄入量低的人群补充钙剂效果更好的道理,很可能对中国妇女的研究会得出与WHI不同的结果。
第二,中国人每日钙摄入量的平均推荐剂量是1000 mg(800 mg~1200 mg),而WHI方案中,补充剂组每日的钙摄入量平均为2148±654 mg,维生素D摄入量为765±265 IU,已超过中国人可耐受每日钙最高摄入量2000 mg和维生素D每日最高摄入量800 IU的标准。若给中国人每日摄入如此高剂量的钙和维生素D,安全性则会成为我们最大的担心。
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第三,WHI研究中半数以上妇女应用激素补充治疗,而中国妇女的情况则大不相同,中国绝经后妇女应用激素补充治疗的比例极低。这样,中国妇女的骨折风险以及补钙与激素治疗对预防骨折的交互影响都会与WHI研究大不相同。
第四,体重是骨质疏松性骨折的独立危险因素。WHI研究对象的平均体质指数(BMI)>29,几乎达到诊断肥胖的标准。而中国绝经后妇女的平均BMI为24.65±3.37到25.88±5.37,远低于WHI研究对象的BMI。由这一差别所致的两个不同人群的骨折风险以及对钙和维生素D 补充干预的反应也可能全然不同。
补钙与肾结石的关系问题
近几十年,人群中肾结石的发生率有年轻化和总体增加的趋势。发生肾结石的病因很复杂,涉及遗传、环境及生活方式等多种因素,高尿钙症是其中之一。而高尿钙症发生又可能有多种原因。至今没有确切的证据阐明补充钙剂与肾结石的关系。1996年Lehmanm等和1997年Liebma等的研究均证明:钙摄入量越高,尿草酸盐浓度越低,肾结石的形成就越少。1993年Curhan等报告了美国营养调查结果,在45619例男子中,平均每日钙摄入量为1050 mg的男子发生肾结石的相对危险为0.66(与平均每日钙摄入量为605 mg的男子相比,肾结石的发生危险下降了34%)。1997年Curhan等又报告,在91731例女子中,平均每日钙摄入量为1098 mg的女子发生肾结石的相对危险为0.65(与平均每日钙摄入量为488 mg的女子相比,肾结石的发生危险下降了35%)。这些研究结果证明,以往认为补钙会增加发生肾结石风险的传统观点缺乏依据。值得注意的是,以上几项大型研究中钙的摄入量均没有超过推荐剂量,即研究结果证明适量的钙摄入是安全的。
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WHI 研究中补充剂组18176例研究对象发生肾结石449例(2.47%),而安慰剂组18106例研究对象发生了381例(2.10%),结论是补充钙剂和维生素D增加了发生肾结石的风险,其风险比为1.17,95%可信区间为1.02~1.34。为什么该研究得出了与以前研究完全不一致的结果?这需要更多的信息进行更深入的分析,比如对尿钙的检测等。在没有得到这些数据之前,至少不能排除,这样的结果可能与WHI研究中补充剂组超大剂量每日钙和维生素D摄入有关。平均每日2148±654 mg的钙摄入量远远超出推荐剂量,也超过了中国人钙的每日可耐受最高摄入量2000 mg,当然要考虑其安全性了。一个最简单且普遍的道理是:任何补充剂、药物、甚至包括食物,都应当强调“适量”,而不是多多益善。“适量”才会对身体有益,多了也会出问题。
结束语
循证医学要求临床医生不仅仅会阅读医学文献,还要学会分析和评价文献中提供的研究证据。我们通过对最新发表在《新英格兰医学杂志》上WHI 研究“补充钙和维生素D与骨折风险”一文的学习和分析, 以循证医学的原则评价了该项研究的意义和局限性,希望有助于医师对该研究结果的可靠性、真实性及其可推广性有一个客观清醒的认识。我们的结论是:该研究没有提供充分可靠的证据否定补充钙和维生素D对防治骨质疏松的益处。基于以往的众多研究证据,我们继续推荐钙和维生素D的适量补充作为防治骨质疏松的基础措施。这也是当前国际上各学术机构的共识意见。美国国立卫生研究院(NIH)的结论是:目前钙营养指导原则仍然适用,特别是60岁以上的妇女为了骨骼健康应该考虑补充钙制剂。, http://www.100md.com
如此高的基线钙摄入量,几乎已达到或超过美国50岁以上中老年人推荐的每日钙适宜摄入量1200 mg和维生素D适宜摄入量400 IU的标准。这样良好的钙和维生素D营养状态的人群,不是补充钙和维生素D的目标人群,也不是骨质疏松症和骨折的高危人群。给不缺钙和维生素D的人群再额外补充钙和维生素D,多余的部分不能很好地被人体吸收和利用,可能会直接排泄掉,这样就很难再显示出额外的补充钙和维生素D对预防骨质疏松症和骨折的益处,或许这样做本身就是一种浪费。
设立了不恰当的研究终点和干预措施
WHI研究建立了不切实际的研究假设。WHI研究终点是减少骨质疏松性骨折。作者试图明确仅仅依靠补充钙和维生素D的干预措施,对已患骨质疏松症的绝经后妇女有减少骨质疏松性骨折的益处。很显然,作者对补充钙和维生素D功效的错误定位导致了该研究假设本身建立在十分困难的基础上。正如前面所述,以往的大量研究已经证明钙和维生素D补充对预防骨质疏松有益,但降低骨折的作用可能很弱。因此多数学术机构的临床指南中,均将补充钙和维生素D作为防治骨质疏松的基础措施,而不是全部措施,也不是唯一措施。早在1998年北美绝经学会关于钙剂在绝经前后作用的共识指出:“在绝经前后妇女的骨质疏松防治中,钙剂和维生素D联合服用能够减少骨折危险,并不能取代绝经早期激素补充疗法、选择性雌激素受体调节剂或二膦酸盐治疗。”
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其次,WHI研究中设定的干预措施也是不适当的。以往证实补充钙剂和维生素D对骨折有益的临床试验中,研究对象补充的维生素D剂量至少为每日700 IU。显然,每日给维生素D 400 IU的剂量对本研究的终点指标(骨折)是不够的。该研究的作者也承认:可能要比这项研究使用更高的维生素D剂量才能显示补充钙和维生素D对减少骨折有效。
研究对象依从性差
WHI研究结束时只有76%妇女仍在服用研究药物,而且仅59%妇女服用了指定剂量的研究药物。如此差的依从性当然会影响研究结果的可靠性和真实性,而这种影响应当是消弱了研究药物的有效性。
统计学方面的局限性
本研究的最初设计是:假设安慰剂组的年骨折率为33.6/10000人,以85%的把握度检出髋骨骨折发生危险降低18%。然而实际上,安慰剂组观察到的髋骨骨折率约为预期值的一半。因此,实际上该研究并没有足够的把握度检出髋骨骨折率的真正降低,在这项研究报告中作者也承认,钙和维生素D补充剂对减少绝经后妇女髋骨骨折确有作用,但作用较小。即使入选了36282例如此大的研究样本,也未能达到足够的把握度发现这样小的作用。
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WHI研究局限性限制了该研究结果的推广
人们对这种大型的临床试验如此关注,是希望其研究结果能得以推广并指导我们的临床实践。遗憾的是,由于WHI研究存在着上述诸多局限性,影响了其研究结果的可靠性和真实性,从而也限制了它的推广价值。至少有以下几条理由表明这一研究结果不适于中国妇女:
首先,中国妇女每日钙摄入量远远低于WHI研究人群。我国的全国营养调查显示中国人群每日钙摄入量平均为388.8 mg,而WHI研究对象基线时每日钙摄入量为1148±654 mg/d几乎是中国人的3倍。基于对钙摄入量低的人群补充钙剂效果更好的道理,很可能对中国妇女的研究会得出与WHI不同的结果。
第二,中国人每日钙摄入量的平均推荐剂量是1000 mg(800 mg~1200 mg),而WHI方案中,补充剂组每日的钙摄入量平均为2148±654 mg,维生素D摄入量为765±265 IU,已超过中国人可耐受每日钙最高摄入量2000 mg和维生素D每日最高摄入量800 IU的标准。若给中国人每日摄入如此高剂量的钙和维生素D,安全性则会成为我们最大的担心。
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第三,WHI研究中半数以上妇女应用激素补充治疗,而中国妇女的情况则大不相同,中国绝经后妇女应用激素补充治疗的比例极低。这样,中国妇女的骨折风险以及补钙与激素治疗对预防骨折的交互影响都会与WHI研究大不相同。
第四,体重是骨质疏松性骨折的独立危险因素。WHI研究对象的平均体质指数(BMI)>29,几乎达到诊断肥胖的标准。而中国绝经后妇女的平均BMI为24.65±3.37到25.88±5.37,远低于WHI研究对象的BMI。由这一差别所致的两个不同人群的骨折风险以及对钙和维生素D 补充干预的反应也可能全然不同。
补钙与肾结石的关系问题
近几十年,人群中肾结石的发生率有年轻化和总体增加的趋势。发生肾结石的病因很复杂,涉及遗传、环境及生活方式等多种因素,高尿钙症是其中之一。而高尿钙症发生又可能有多种原因。至今没有确切的证据阐明补充钙剂与肾结石的关系。1996年Lehmanm等和1997年Liebma等的研究均证明:钙摄入量越高,尿草酸盐浓度越低,肾结石的形成就越少。1993年Curhan等报告了美国营养调查结果,在45619例男子中,平均每日钙摄入量为1050 mg的男子发生肾结石的相对危险为0.66(与平均每日钙摄入量为605 mg的男子相比,肾结石的发生危险下降了34%)。1997年Curhan等又报告,在91731例女子中,平均每日钙摄入量为1098 mg的女子发生肾结石的相对危险为0.65(与平均每日钙摄入量为488 mg的女子相比,肾结石的发生危险下降了35%)。这些研究结果证明,以往认为补钙会增加发生肾结石风险的传统观点缺乏依据。值得注意的是,以上几项大型研究中钙的摄入量均没有超过推荐剂量,即研究结果证明适量的钙摄入是安全的。
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WHI 研究中补充剂组18176例研究对象发生肾结石449例(2.47%),而安慰剂组18106例研究对象发生了381例(2.10%),结论是补充钙剂和维生素D增加了发生肾结石的风险,其风险比为1.17,95%可信区间为1.02~1.34。为什么该研究得出了与以前研究完全不一致的结果?这需要更多的信息进行更深入的分析,比如对尿钙的检测等。在没有得到这些数据之前,至少不能排除,这样的结果可能与WHI研究中补充剂组超大剂量每日钙和维生素D摄入有关。平均每日2148±654 mg的钙摄入量远远超出推荐剂量,也超过了中国人钙的每日可耐受最高摄入量2000 mg,当然要考虑其安全性了。一个最简单且普遍的道理是:任何补充剂、药物、甚至包括食物,都应当强调“适量”,而不是多多益善。“适量”才会对身体有益,多了也会出问题。
结束语
循证医学要求临床医生不仅仅会阅读医学文献,还要学会分析和评价文献中提供的研究证据。我们通过对最新发表在《新英格兰医学杂志》上WHI 研究“补充钙和维生素D与骨折风险”一文的学习和分析, 以循证医学的原则评价了该项研究的意义和局限性,希望有助于医师对该研究结果的可靠性、真实性及其可推广性有一个客观清醒的认识。我们的结论是:该研究没有提供充分可靠的证据否定补充钙和维生素D对防治骨质疏松的益处。基于以往的众多研究证据,我们继续推荐钙和维生素D的适量补充作为防治骨质疏松的基础措施。这也是当前国际上各学术机构的共识意见。美国国立卫生研究院(NIH)的结论是:目前钙营养指导原则仍然适用,特别是60岁以上的妇女为了骨骼健康应该考虑补充钙制剂。, http://www.100md.com