儿童哮喘治疗中疗效与安全性的平衡——北京亚洲儿科专家论坛纪要
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喘息性疾病是儿童就诊的最常见疾病之一。许多发达国家的哮喘发病率已超过10%。我国近年儿童哮喘的患病率也不断攀升。早期诊断和恰当治疗是当前迫切需要解决的问题。2006年3月18日和19日在北京,默沙东公司邀请香港学者Gary Wong、韩国学者Soo-Jong Hong、英国学者David Price、美国学者Stephanie Taylor和Don Bukstein、丹麦学者Ole Wolthers等,在北京首都儿科研究所陈育智教授的主持下,对儿童哮喘治疗进展作精彩报告,来自亚洲地区的100多位相关领域专家参加了这次会议。本报记者对报告内容进行总结。
儿童哮喘的临床进展
由病毒诱发的儿童喘息
香港中文大学威尔斯王子医院儿科Gary WK Wong教授报告了儿童中由病毒引起的喘息性疾病与特应性哮喘的鉴别要点及治疗选择。
, 百拇医药 喘息性疾病是引起儿童就诊和住院的最常见疾病之一。发达国家50%儿童在6岁前至少有1次喘息发作。其中相当部分儿童会持续反复出现呈典型哮喘表现的喘息。在病毒诱发的喘息中,病原体主要为鼻病毒(62%)、呼吸道合胞病毒(11%)、冠状病毒(9%)、流感病毒(5%)、腺病毒(2%)和其他病毒(11%),发病前有病毒感染史,两次发作期间没有症状,没有特应性疾病的家族史或个人史。与此不同,特应性哮喘有特应性疾病家族史和其他特应性疾病(尤其是婴儿湿疹)的个人史,嗜酸细胞计数升高(>4%),两次发作期间持续存在症状,血清总IgE和特异性IgE升高。
对于由病毒感染引发的儿童喘息,口服或吸入皮质类固醇治疗可能无效,甚至有害。有研究显示,这种病人鼻咽部标本和尿液白三烯水平都升高,采用白三烯受体拮抗剂治疗有效。成人哮喘治疗方案可能不适合哮喘或喘息的儿童。
运动诱发的支气管收缩
韩国汉城蔚山大学Asan医学中心儿科Soo-Jong Hong报告指出,运动诱发的支气管收缩(EIB)是哮喘的常见现象。嗜酸细胞是决定运动诱发性哮喘(EIA)严重程度的最重要因素,半胱氨酰白三烯是EIA的重要介质。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对EIA长期治疗有效。
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EIB是剧烈运动所致的气道阻力一过性升高,在冷空气或干燥空气中运动时尤其常见。EIB与基本肺功能、支气管扩张剂疗效或急性加重频率无明确相关性。EIB的患病率,在普通人群中占5.6%~30%,在哮喘确诊患者中占70%~90%。
对于EIB的发病机制,目前主要有两种假说:一是热力学说,在运动期间气道温度下降,随后气道温度迅速回升,出现反应性温度升高、血管扩张和气管壁水肿,血管事件直接导致气道狭窄。二是渗透压学说,即呼出气引起水分丢失,气道表面液层(ASL)渗透压升高,细胞容积减少,细胞释放介质,支气管血流增加引起气道水肿。
在EIB中,气道上皮损伤较严重,气道中有较多嗜酸细胞浸润,有半胱胺酰白三烯(LTR)的过度表达和PGE2生成的相对减少。EIB严重程度与总嗜酸细胞计数相关。在非特应性哮喘患儿中,EIB阳性者总嗜酸细胞计数显著高于无EIB者,但两者的气道高反应性检查却无显著差异。在EIB中,诱导痰和呼出气浓聚物的LTR生成量增加,释放增多,气道组织中含量增加,尿液中LTE4水平升高,而白三烯拮抗剂可减轻EIB。
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EIB的诊断分四个方面:1.详细病史;2.全面体检;3.运动激发试验,在85%最大心率下6分钟踏车行走试验,定义为运动后FEV1下降10%以上;4.除外其他疾病。
关于治疗,EIB哮喘儿童采用孟鲁司特治疗8周的结果显示,与安慰剂相比,孟鲁司特可显著改善所有终点(包括哮喘症状评分、运动后FEV1下降最大百分数、恢复时间),即使在停止用药后,各个终点仍持续改善。
总之,EIB很常见,是儿童期哮喘的一个独特亚型。LTR可能参与EIB的发病。嗜酸细胞和LTC4S多态性可能与EIB严重程度有关。白三烯受体拮抗剂对EIB哮喘儿童的气道高反应性有预防作用。
过敏性鼻炎合并症
英国阿柏丁大学的David Price教授在报告中指出,哮喘与过敏性鼻炎(AR)非常密切,白三烯受体拮抗剂治疗能同时改善上下呼吸道症状。
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哮喘与AR具有相同流行病学、触发因素和炎症反应,鼻和气管黏膜的炎症变化强烈相关,鼻部激发可引起气道反应(反之亦然),大量病人在发生哮喘前已患有鼻炎。患有过敏性鼻炎的哮喘病人比单纯哮喘病人要更多使用卫生保健资源,哮喘相关住院概率增加50%。
有AR的病人必须进行哮喘评估,哮喘病人必须接受AR评估。就疗效和耐受性而言,治疗必须采用同时对上下呼吸道都有作用的综合治疗措施。
孟鲁司特(顺尔宁)治疗各种哮喘的最新临床研究进展
David Price教授还报告了孟鲁司特对各种儿童哮喘的治疗作用。
最近几年,在哮喘研究领域的一个重要发现是哮喘与白三烯的关系,以及皮质类固醇治疗后白三烯不下降。
对于间歇性喘息患儿,预防性使用吸入性皮质类固醇(ICS)并不减少口服皮质类固醇用量和住院次数。当前证据并不支持采用小剂量ICS维持治疗来预防病毒诱导的喘息发作。发病后第7~20天使用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特,可以减少卫生资源使用、父母缺勤时间、儿童缺课时间、夜间失眠时间和哮喘症状。
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对于严重急性哮喘,静脉注射孟鲁司特可显著改善FEV1,减少治疗失败、急诊使用类固醇和以后使用β受体激动剂。
对于过敏季节由过敏原触发的儿童患者,孟鲁司特治疗可以减少急性发作次数、应急使用药物次数、短效β受体激动剂使用量、抗过敏药物用量、抗组胺药物用量和鼻吸类固醇用量。
对于运动诱发的支气管哮喘,孟鲁司特预防治疗可以减少FEV1下降,氟替卡松加孟鲁司特预防运动后0~20分钟FEV1下降的效果优于氟替卡松加沙丁胺醇或泼尼松。
对于年龄2~5岁的哮喘儿童,回顾性研究显示孟鲁司特与ICS相比作为一线维持治疗预防哮喘成功率的比值比是2.4(95%CI为1.0~5.4,P=0.04)。
总之,孟鲁司特治疗各种儿童哮喘都可以获益。
儿童哮喘治疗中疗效与安全性的平衡
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吸入性皮质类固醇
丹麦奥尔胡斯大学医学院Ole Wolthers教授指出,哮喘儿童在采用ICS治疗时,必须权衡疗效、安全性和儿童及父母的接受能力。权衡时要参考哮喘严重程度。哮喘严重程度决定采用的治疗。
对于ICS的疗效,在学龄儿童中,ICS治疗可以减少哮喘症状、旷课和住院次数,提高生活质量,改善肺功能,减轻支气管高反应性,减少运动诱发的哮喘。
最近几年,研究者开始注意到ICS引起全身不良反应的可能性,如发育迟缓和下丘脑-垂体-肾上腺功能抑制。对照性研究证实,大剂量ICS治疗可能抑制身高发育,但如果在青春期前停止治疗,则最后身高不受影响(可能与治疗依从性下降有关)。ICS与其他抗炎药白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的比较研究显示,ICS治疗时一年身高和短期发育速度受抑制,但孟鲁司特对发育没有影响。
对于多数轻中度哮喘儿童,可以采用不用担忧不良反应的剂量和给药方法进行长期治疗,但是,在ICS基础上加用孟鲁司特可能改善疗效与安全性的平衡。
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白三烯受体拮抗剂
美国威斯康星大学医学院Don Bukstein教授介绍了白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘治疗中疗效与安全性的平衡,指出儿童安全性是一个被遗忘的转归。
在儿童哮喘的治疗中,安全性对患儿及其父母都极为重要。许多病人不想承受不必要的药物负担。绝大多数病人为轻度哮喘(偶然发作的哮喘占75%,经常发作的哮喘占20%,持续性哮喘占5%),不能忍受药物负担>疾病负担的情况。权衡安全性与疗效对哮喘治疗非常重要。口服白三烯受体拮抗剂或吸入ICS治疗各有优缺点(表1)。对于轻度哮喘患者,在选择药物时要考虑到:治疗依从性、疾病季节性、合并症及触发因素来源(如运动、病毒等)。
β受体激动剂
David Price教授指出,所有药物治疗决定都要考虑到潜在不良反应与益处的平衡。对于哮喘儿童的治疗,在使用长效β受体激动剂时,作出治疗决定特别困难。
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根据成人使用长效β受体激动剂治疗的证据,我们的结论是,由于这些药物没有显著抗炎作用,因此不能用作治疗哮喘的单一常规疗法。
对于12岁以下哮喘儿童,常规使用长效β受体激动剂的证据少见。但是,作为间断治疗,这些药物可能非常有用:例如,运动诱发的支气管收缩,其他药物不能充分控制时;常规抗炎治疗后气道高反应性正在减轻情况下的短期使用;对ICS和白三烯受体拮抗剂抗炎治疗疗效反应不好的极少部分病人,在其他改善抗炎治疗依从性的策略已经失败的情况下,可作为有助于病人依从使用复方吸入器治疗的可能手段。
总之,考虑到儿童哮喘的特点,沿用成人使用的治疗方案可能不能获得满意的治疗效果,而是应该采用较能为儿童接受的安全性更高的治疗方法。
表1 口服白三烯受体拮抗剂或吸入ICS治疗优缺点比较
优点
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缺点
依从性好
抗炎作用弱于ICS
使用方便
长期数据较少
口服生物利用度高
全身给药,可以有效地作用于小气道
全身给药,可以有效地作用于上呼吸道
耐受性良好
不必对病人进行长时间教育
抗炎作用较强
依从性不好
有长期数据
经常遇到吸入困难
常规ICS气溶胶的穿透性差
有局部不良反应
全身性不良反应与剂量相关, http://www.100md.com