吉非替尼中国上市一周年庆典会议纪要
编者按 2006年3月17-19日,吉非替尼(易瑞沙)中国上市一周年庆典会议在北京、上海成功举行。孙燕院士、廖美琳教授、管忠震教授分别担任两地大会主席,与来自全国各地(包括台湾)和英国的涉及肿瘤内科、胸外科、呼吸科和放疗科的400余名肺癌治疗领域专家共同探讨了非小细胞肺癌的治疗进展和吉非替尼的治疗经验。
2005年,靶向药物治疗(吉非替尼)已经在中国肺癌治疗中确立了循证医学地位,第二版《中国肺癌指引》首次将靶向药物(吉非替尼)列入晚期肺癌治疗指南。通过本次大会的经验总结,吉非替尼在中国肺癌治疗中的循证医学地位得到进一步确认和发展。
靶向药物治疗和EGFR-TKI在中国肺癌治疗中的地位
2000年至2005年,中国肺癌病例数上升了30.5%。流行病学回顾研究表明,肺癌已经成为我国累积危险因素最高的癌症。肺癌诊断后1年生存率仅为40%,治疗选择非常有限,药物毒副反应严重,以铂剂为基础的各种一线化疗的疗效正遭遇难以突破的瓶颈。
, 百拇医药
吉非替尼(易瑞沙)是第一个用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向药物,为表面生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。吉非替尼上市后已在全球治疗了210万例患者。充分的安全性数据证实,它是一种毒性低和耐受性良好的肺癌治疗药物,对晚期NSCLC的疗效明确,是二、三线用药的良好选择。
ISEL研究和BR21研究结果解读
最近2项EGFR-TKI研究引起广泛关注。吉非替尼生存评估研究(ISEL研究)是一项随机安慰剂对照多中心临床试验。2005年底发表该研究的结果:吉非替尼组和安慰剂组的生存期中位数分别为5.6个月和5.1个月(P=0.03),预计一年生存率分别为27%和21%(P=0.03)。这个主要终点的阴性结果似乎令人失望。但吉非替尼组至治疗失败时间和客观缓解率均较安慰剂组显著改善。研究者认为,从生物统计学角度分析,吉非替尼组延长生存时间是由于真实的疗效。更重要的是,亚组分析显示,在亚洲病人(n=342)中,吉非替尼组和安慰剂组的生存时间中位数分别为9.5个月和5.5个月(P=0.010)(图1),至治疗失败时间中位数分别为4.4个月和2.2个月(P=0.0089),差异均有显著性。
, 百拇医药
另一项设计与ISEL相似的BR21研究,比较了另一种EGFR-TKI厄洛替尼与安慰剂治疗的效果,获得了阳性结果。这种结果差异不能仅以药物差异来解释。首先,从入组人数看,ISEL样本数远大于BR21(n=731),研究对象地理分布不尽相同;其次,药物剂量不同,ISEL研究中吉非替尼250 mg/天为药物最佳剂量,而BR21研究中厄洛替尼150 mg/则为药物最大剂量;最后更重要的是入组条件的巨大区别:ISEL研究的主要对象为难治性患者(占90%以上),而BR21研究中这类患者比例很低,这种研究对象对治疗的内在抗拒必然造成研究结果不同。
ISEL研究的主要结论虽然阴性,但并不代表对药物的全盘否认。全组分析显示:吉非替尼可真实改善患者的生存(但无显著性),可显著改善至治疗失败时间和客观缓解率,治疗耐受性良好;亚洲亚组分析显示:吉非替尼可显著改善亚洲患者生存。
EGFR-TKI已在中国肺癌治疗中确立了循证医学地位
, http://www.100md.com
循证医学在中国肺癌治疗的发展经历了从传统化疗药物占绝对主导地位,到现在的新型靶向药物崭露头角。2005年,国内出版了第二版《中国肺癌指引》,内容与国际接轨,并结合了中国特色经验证据,首次将靶向药物吉非替尼列入多转移灶Ⅳ期肺癌治疗指南。4项国际性大规模多中心临床研究显示,放化疗失败的NSCLC患者口服1片/天治疗,症状和疾病控制率在35%~54%,生存期中位数为6~8个月。化疗或放疗失败的NSCLC可考虑吉非替尼的二线或三线治疗。
新的靶向药物研究也在进行中。ZD6474和AZD2171的临床研究显示了这些药物的良好耐受性和其他优势。针对不同个体,将靶向治疗与化疗、放疗、单克隆抗体治疗、抗血管新生治疗更好结合,以发挥相加的协同作用,是临床医师的努力方向。
吉非替尼的亚洲治疗经验回顾
吉非替尼的亚洲疗效汇总
吉非替尼已在亚洲14个国家和地区上市,治疗患者约7.5万例,积累了相当多应用经验。2006年,Park等进行了回顾,资料来源是日本、韩国和中国(包括台湾)的31篇文献。大部分研究中吉非替尼治疗后肿瘤客观缓解率>25%,疾病控制率>60%,生存时间中位数>6个月,至疾病进展时间中位数>3个月。从汇总的疗效来看(表1),吉非替尼在亚洲各国家和地区的疗效指标是非常一致的。
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对药物安全性回顾的结果表明:主要的药物不良反应是皮疹与腹泻,CTC3级以上的不良反应发生率低。对吉非替尼亚洲临床经验的回顾和总结再次肯定了吉非替尼的疗效及安全性。
吉非替尼作为一线治疗及对脑转移或体质虚弱患者的治疗经验
韩国、台湾、日本地区已有吉非替尼一线治疗的经验。31篇文献中有6项研究报道了一线治疗结果(图2)。韩国的一项研究对34例PS评分为0-2的无吸烟史晚期NSCLC患者进行了吉非替尼250 mg/天的一线治疗,客观缓解率达61.1%,一年生存率达78.5%,至疾病进展时间中位数为6.5个月,总疾病控制率达72.2%。
以往对PS>2不适合化疗的体质虚弱晚期患者的治疗选择极为有限。部分研究对该类患者使用吉非替尼治疗。韩国EAP报告(n=111)显示,吉非替尼治疗后,不同体力状态患者的疾病控制率分别达38.5%(PS=2,n=52)和6.0%(PS=3,n=18),客观缓解率则分别达27.0%和11.0%。台湾的一项研究显示,PS=3/4患者吉非替尼治疗后的客观缓解率仍达25.0%。
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2项研究观察了吉非替尼对晚期NSCLC脑转移患者的疗效。一项研究中全部患者(14例)的疾病均得到控制,客观缓解率达42.9%,肿瘤缓解持续时间中位数达8.8个月。另一项研究中(11例)吉非替尼一线治疗后,疾病控制率和客观缓解率分别达90.5%和50%。
总之,亚洲治疗经验表明,吉非替尼在东方人种的NSCLC二线和三线治疗中均显示出生存期优势。体质虚弱或脑转移患者以及优势人群可将吉非替尼作为一线治疗。
EGFR的生物学标志物研究——EGFR表达、EGFR基因拷贝数和EGFR突变
吉非替尼治疗中的一个重要发现是,治疗有效的患者具有更高的EGFR突变率。东方人群中EGFR突变率为35%~50%,西方人群仅为10%,这也部分解释了吉非替尼对东西方人群的疗效差异。为进一步了解EGFR与吉非替尼疗效关系,ISEL研究探讨了EGFR的生物学标志物——EGFR蛋白表达、EGFR基因拷贝数和EGFR突变与疾病预后的关系。
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EGFR蛋白表达阳性者与表达阴性者相比,前者比安慰剂具有更好生存预后(交互检验P=0.05)。
荧光原位杂交法(FISH)检测扩增EGFR基因拷贝数的结果显示,与安慰剂相比,EGFR基因高表达(FISH阳性)者比EGFR基因低表达(FISH阴性)者具有更好的生存预后(交互检验P=0.04)。吉非替尼治疗的有效率在FISH阳性者为16.4%,在阴性者为3.2%。以上结果提示EGFR基因拷贝数也可能是预测吉非替尼临床疗效的因素。
EGFR拮抗剂与肿瘤的放射治疗
基础研究和动物实验显示:EGFR表达的肿瘤细胞对放射的敏感性差,杀灭表达EGFR的肿瘤需要更高放射剂量。EGFR拮抗剂能否提高放射敏感性?吉非替尼联合放疗的动物实验证实,吉非替尼联合放疗有放射增敏作用。
目前NSCLC综合放化疗结果还远远不能令人满意,虽然同步放化疗可进一步提高疗效,但同时也增加治疗毒性和副作用。吉非替尼可口服用药,无血液毒性,无需联合用药和剂量监测,还能减少放疗抵抗,增强肿瘤对放疗的敏感性。目前已在进行相关临床研究观察吉非替尼联合放化疗治疗NSCLC的效果和安全性。
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总结
吉非替尼是一种有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物,上市一年来已在中国积累了上万例患者的治疗经验。
总体上,吉非替尼对东方人的疗效优于西方人(中国临床注册试验中客观缓解率达27%)。主要不良反应为皮疹、口鼻干燥和轻度腹泻。治疗效果可能与EGFR基因突变有关。
吉非替尼为医师和患者提供了一个重要的选择。
表1 吉非替尼亚洲临床经验:疗效汇总
国家例数客观缓解率疾病控制率总生存至疾病进展
(研究类型和数量)(%)(%)(月)时间(月)
日本
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Ι期临床(1)2322NRNRNR
П期临床(2)15527.5~29.462.8~70.613.83.8
临床经验(13)155211~47.226.9~928.5~12.11.7
中国大陆
П期临床(4)28720~54.554.1~86.45~10.03.4~5.0
扩大临床研究(1)3135.558.111.55.5
临床经验(2)12926~31.667.3~81127
韩国
Пb期临床(1)592254.2NR4
扩大临床研究(5)36412~2640~686.7~9.22.1~2.8
台湾地区
扩大临床研究(1)5733689.95
临床经验(1)5225462.51
注:NR:无报告, http://www.100md.com
2005年,靶向药物治疗(吉非替尼)已经在中国肺癌治疗中确立了循证医学地位,第二版《中国肺癌指引》首次将靶向药物(吉非替尼)列入晚期肺癌治疗指南。通过本次大会的经验总结,吉非替尼在中国肺癌治疗中的循证医学地位得到进一步确认和发展。
靶向药物治疗和EGFR-TKI在中国肺癌治疗中的地位
2000年至2005年,中国肺癌病例数上升了30.5%。流行病学回顾研究表明,肺癌已经成为我国累积危险因素最高的癌症。肺癌诊断后1年生存率仅为40%,治疗选择非常有限,药物毒副反应严重,以铂剂为基础的各种一线化疗的疗效正遭遇难以突破的瓶颈。
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吉非替尼(易瑞沙)是第一个用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向药物,为表面生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。吉非替尼上市后已在全球治疗了210万例患者。充分的安全性数据证实,它是一种毒性低和耐受性良好的肺癌治疗药物,对晚期NSCLC的疗效明确,是二、三线用药的良好选择。
ISEL研究和BR21研究结果解读
最近2项EGFR-TKI研究引起广泛关注。吉非替尼生存评估研究(ISEL研究)是一项随机安慰剂对照多中心临床试验。2005年底发表该研究的结果:吉非替尼组和安慰剂组的生存期中位数分别为5.6个月和5.1个月(P=0.03),预计一年生存率分别为27%和21%(P=0.03)。这个主要终点的阴性结果似乎令人失望。但吉非替尼组至治疗失败时间和客观缓解率均较安慰剂组显著改善。研究者认为,从生物统计学角度分析,吉非替尼组延长生存时间是由于真实的疗效。更重要的是,亚组分析显示,在亚洲病人(n=342)中,吉非替尼组和安慰剂组的生存时间中位数分别为9.5个月和5.5个月(P=0.010)(图1),至治疗失败时间中位数分别为4.4个月和2.2个月(P=0.0089),差异均有显著性。
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另一项设计与ISEL相似的BR21研究,比较了另一种EGFR-TKI厄洛替尼与安慰剂治疗的效果,获得了阳性结果。这种结果差异不能仅以药物差异来解释。首先,从入组人数看,ISEL样本数远大于BR21(n=731),研究对象地理分布不尽相同;其次,药物剂量不同,ISEL研究中吉非替尼250 mg/天为药物最佳剂量,而BR21研究中厄洛替尼150 mg/则为药物最大剂量;最后更重要的是入组条件的巨大区别:ISEL研究的主要对象为难治性患者(占90%以上),而BR21研究中这类患者比例很低,这种研究对象对治疗的内在抗拒必然造成研究结果不同。
ISEL研究的主要结论虽然阴性,但并不代表对药物的全盘否认。全组分析显示:吉非替尼可真实改善患者的生存(但无显著性),可显著改善至治疗失败时间和客观缓解率,治疗耐受性良好;亚洲亚组分析显示:吉非替尼可显著改善亚洲患者生存。
EGFR-TKI已在中国肺癌治疗中确立了循证医学地位
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循证医学在中国肺癌治疗的发展经历了从传统化疗药物占绝对主导地位,到现在的新型靶向药物崭露头角。2005年,国内出版了第二版《中国肺癌指引》,内容与国际接轨,并结合了中国特色经验证据,首次将靶向药物吉非替尼列入多转移灶Ⅳ期肺癌治疗指南。4项国际性大规模多中心临床研究显示,放化疗失败的NSCLC患者口服1片/天治疗,症状和疾病控制率在35%~54%,生存期中位数为6~8个月。化疗或放疗失败的NSCLC可考虑吉非替尼的二线或三线治疗。
新的靶向药物研究也在进行中。ZD6474和AZD2171的临床研究显示了这些药物的良好耐受性和其他优势。针对不同个体,将靶向治疗与化疗、放疗、单克隆抗体治疗、抗血管新生治疗更好结合,以发挥相加的协同作用,是临床医师的努力方向。
吉非替尼的亚洲治疗经验回顾
吉非替尼的亚洲疗效汇总
吉非替尼已在亚洲14个国家和地区上市,治疗患者约7.5万例,积累了相当多应用经验。2006年,Park等进行了回顾,资料来源是日本、韩国和中国(包括台湾)的31篇文献。大部分研究中吉非替尼治疗后肿瘤客观缓解率>25%,疾病控制率>60%,生存时间中位数>6个月,至疾病进展时间中位数>3个月。从汇总的疗效来看(表1),吉非替尼在亚洲各国家和地区的疗效指标是非常一致的。
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对药物安全性回顾的结果表明:主要的药物不良反应是皮疹与腹泻,CTC3级以上的不良反应发生率低。对吉非替尼亚洲临床经验的回顾和总结再次肯定了吉非替尼的疗效及安全性。
吉非替尼作为一线治疗及对脑转移或体质虚弱患者的治疗经验
韩国、台湾、日本地区已有吉非替尼一线治疗的经验。31篇文献中有6项研究报道了一线治疗结果(图2)。韩国的一项研究对34例PS评分为0-2的无吸烟史晚期NSCLC患者进行了吉非替尼250 mg/天的一线治疗,客观缓解率达61.1%,一年生存率达78.5%,至疾病进展时间中位数为6.5个月,总疾病控制率达72.2%。
以往对PS>2不适合化疗的体质虚弱晚期患者的治疗选择极为有限。部分研究对该类患者使用吉非替尼治疗。韩国EAP报告(n=111)显示,吉非替尼治疗后,不同体力状态患者的疾病控制率分别达38.5%(PS=2,n=52)和6.0%(PS=3,n=18),客观缓解率则分别达27.0%和11.0%。台湾的一项研究显示,PS=3/4患者吉非替尼治疗后的客观缓解率仍达25.0%。
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2项研究观察了吉非替尼对晚期NSCLC脑转移患者的疗效。一项研究中全部患者(14例)的疾病均得到控制,客观缓解率达42.9%,肿瘤缓解持续时间中位数达8.8个月。另一项研究中(11例)吉非替尼一线治疗后,疾病控制率和客观缓解率分别达90.5%和50%。
总之,亚洲治疗经验表明,吉非替尼在东方人种的NSCLC二线和三线治疗中均显示出生存期优势。体质虚弱或脑转移患者以及优势人群可将吉非替尼作为一线治疗。
EGFR的生物学标志物研究——EGFR表达、EGFR基因拷贝数和EGFR突变
吉非替尼治疗中的一个重要发现是,治疗有效的患者具有更高的EGFR突变率。东方人群中EGFR突变率为35%~50%,西方人群仅为10%,这也部分解释了吉非替尼对东西方人群的疗效差异。为进一步了解EGFR与吉非替尼疗效关系,ISEL研究探讨了EGFR的生物学标志物——EGFR蛋白表达、EGFR基因拷贝数和EGFR突变与疾病预后的关系。
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EGFR蛋白表达阳性者与表达阴性者相比,前者比安慰剂具有更好生存预后(交互检验P=0.05)。
荧光原位杂交法(FISH)检测扩增EGFR基因拷贝数的结果显示,与安慰剂相比,EGFR基因高表达(FISH阳性)者比EGFR基因低表达(FISH阴性)者具有更好的生存预后(交互检验P=0.04)。吉非替尼治疗的有效率在FISH阳性者为16.4%,在阴性者为3.2%。以上结果提示EGFR基因拷贝数也可能是预测吉非替尼临床疗效的因素。
EGFR拮抗剂与肿瘤的放射治疗
基础研究和动物实验显示:EGFR表达的肿瘤细胞对放射的敏感性差,杀灭表达EGFR的肿瘤需要更高放射剂量。EGFR拮抗剂能否提高放射敏感性?吉非替尼联合放疗的动物实验证实,吉非替尼联合放疗有放射增敏作用。
目前NSCLC综合放化疗结果还远远不能令人满意,虽然同步放化疗可进一步提高疗效,但同时也增加治疗毒性和副作用。吉非替尼可口服用药,无血液毒性,无需联合用药和剂量监测,还能减少放疗抵抗,增强肿瘤对放疗的敏感性。目前已在进行相关临床研究观察吉非替尼联合放化疗治疗NSCLC的效果和安全性。
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总结
吉非替尼是一种有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物,上市一年来已在中国积累了上万例患者的治疗经验。
总体上,吉非替尼对东方人的疗效优于西方人(中国临床注册试验中客观缓解率达27%)。主要不良反应为皮疹、口鼻干燥和轻度腹泻。治疗效果可能与EGFR基因突变有关。
吉非替尼为医师和患者提供了一个重要的选择。
表1 吉非替尼亚洲临床经验:疗效汇总
国家例数客观缓解率疾病控制率总生存至疾病进展
(研究类型和数量)(%)(%)(月)时间(月)
日本
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Ι期临床(1)2322NRNRNR
П期临床(2)15527.5~29.462.8~70.613.83.8
临床经验(13)155211~47.226.9~928.5~12.11.7
中国大陆
П期临床(4)28720~54.554.1~86.45~10.03.4~5.0
扩大临床研究(1)3135.558.111.55.5
临床经验(2)12926~31.667.3~81127
韩国
Пb期临床(1)592254.2NR4
扩大临床研究(5)36412~2640~686.7~9.22.1~2.8
台湾地区
扩大临床研究(1)5733689.95
临床经验(1)5225462.51
注:NR:无报告, http://www.100md.com