ExTRACT-TIMI 25研究最新结果作为STEMI溶栓辅助治疗依诺肝素优于普通肝素
ExTRACT-TIMI 25研究的关键信息
● 在超过20000例急性心肌梗死患者中,依诺肝素与普通肝素相比,30天时死亡和复发性非致死性心肌梗死的发生率显著降低17%(9.9%对12.0%,P=0.0001)。
● 这一治疗益处在早期即可出现(48小时),且贯穿于各亚组分析中。
● 与普通肝素相比,依诺肝素轻度增加TIMI严重出血发生率,但达到统计学显著性(2.1%对1.4%)。值得注意的是,与既往研究相比,本研究中严重出血的发生率非常低。两治疗组中最严重的出血类型——颅内出血的发生率无显著性差异(依诺肝素0.8%对普通肝素0.7%)。
● 通过平衡有效性(死亡、非致死性心肌梗死)和安全性(非致死性致残性卒中)所获得的临床净益处,在依诺肝素组显著优于普通肝素组,相对危险性降低18%(P≤0.0001)。
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● 依诺肝素组中,行PCI的患者(n=4676)受益明显。与普通肝素相比,30天内发生死亡或非致死性心肌梗死的相对危险性降低23%,而出血的危险性相似(依诺肝素组TIMI严重出血发生率1.4%,普通肝素组1.6%)。
● 既往大量研究已证实依诺肝素在不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者中的益处,本研究又证实了依诺肝素在STEMI治疗中的优势及使用的方便性,所以依诺肝素应考虑成为所有急性冠脉综合征(ACS)患者的治疗选择。
溶栓治疗是ST段抬高心肌梗死(STEMI)最常用的治疗方法。在溶栓治疗时,当前指南不仅推荐溶栓药物与阿司匹林联用,而且建议常规使用普通肝素。但是使用普通肝素需要频繁监测输注速度以使抗凝处于治疗范围内。与普通肝素相比,依诺肝素(克赛,赛诺菲-安万特)无需监测就可达到可靠的抗凝水平,并且对凝血级联反应的抑制作用也相对较大。
鉴于此,研究者进行了依诺肝素与溶栓用于急性心肌梗死再灌注治疗(ExTRACT)-心肌梗死溶栓(TIMI)25研究(ExTRACT-TIMI 25),比较依诺肝素与普通肝素作为STEMI患者溶栓辅助治疗的疗效。
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研究方法
1. 药物治疗
从2002年10月至2005年10月,48个国家的20506例准备接受溶栓治疗的STEMI患者,在双模拟设计中,被双盲、随机分配在溶栓治疗开始前15分钟至开始后30分钟接受依诺肝素或普通肝素治疗。
普通肝素组患者若在随机化前3小时未接受过普通肝素治疗,则静脉注射普通肝素60 U/kg,随后以12 U/kg/h的速度输注至少48小时。调整普通肝素剂量,维持APTT在1.5~2.0。
依诺肝素组患者根据患者年龄和肾功能调整剂量。年龄低于75岁的患者,静脉注射依诺肝素30 mg,15分钟后皮下注射1 mg/kg,以后每12小时注射一次,直至出院或最多8天。对于年龄超过75岁的患者,不再静脉注射药物,每12小时皮下注射的剂量也降低至0.75 mg/kg。为降低出血危险性,随机化前3小时接受过普通肝素治疗的患者不再静脉注射药物。对肌酐清除率低于30 ml/min的患者,剂量调整至1 mg/kg,每24小时一次。
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除抗凝治疗外,所有受试者均接受了链激酶、替奈普酶、阿特普酶或瑞替普酶治疗,除非患者在过去24小时内接受了至少325 mg的阿司匹林,否则应口服150~325 mg或静脉注射500 mg阿司匹林。随后,患者每日口服75~325 mg阿司匹林至少30天。
2. 研究终点
研究的一级有效性终点是30天内死亡或复发性非致死性心肌梗死。主要二级终点为30天内死亡、复发性非致死性心肌梗死或复发心肌缺血导致紧急血运重建术。次要二级终点(临床净益处)为死亡、复发性非致死性心肌梗死或非致死性致残性卒中。
研究者还预先设定了其他两项临床净益处终点:(1)死亡、非致死性心肌梗死复发或一次非致死性大出血;(2)死亡、非致死性心肌梗死复发或非致死性颅内出血。
研究结果
, 百拇医药 1. 一般情况
研究共纳入20506例患者,其中20479例患者符合意向性分析。患者的基线特征与当前其他STEMI干预研究中的患者相符,两组患者的基线特征具有可比性。从出现症状到接受溶栓治疗的中位时间为3.2小时。依诺肝素组患者接受依诺肝素治疗的中位时间为7天,普通肝素组平均为2天。整体研究人群的中位住院时间是10天。
2. 有效性终点
一级有效性终点:依诺肝素组一级有效性终点的发生率是9.9%,普通肝素组为12%,两组相比,依诺肝素治疗的相对危险降低了17%(P<0.001)(图1A)。而且依诺肝素的这种治疗益处同样贯穿于各亚组分析中。另外,在随机化后30天内接受PCI或药物治疗的患者中,依诺肝素的治疗益处也都显著优于普通肝素,相对危险性的降低幅度分别为23%和16%。
主要二级终点:与普通肝素相比,依诺肝素主要二级终点的发生率也显著降低(11.7%对14.5%,P<0.001)。依诺肝素的这一治疗益处在治疗后48小时就已达统计学显著性(6.1%对5.3%,P=0.02)(图1B)。
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单独终点:在30天时,普通肝素组的死亡率为7.5%,而依诺肝素组为6.9%(P=0.11)。依诺肝素显著降低非致死性心肌梗死的再发生率(3.0%对4.5%),相对危险性降低33%(P<0.001)。因再发心肌缺血导致紧急血运重建术的发生率仍然是依诺肝素组显著低于普通肝素组(2.1%对2.8%,P<0.001),相对危险性降低26%。
对以上大量研究终点(复合和单独终点)的分析均表明,早在治疗后48小时,依诺肝素的治疗益处就已显现。例如,此时非致死性心肌梗死的相对危险性已降低了33%(表1)。
3. 安全性终点
治疗30天时,主要出血事件的发生率在普通肝素组为1.4%,在依诺肝素组为2.1%(P<0.001)。颅内出血的发生率两组相似,普通肝素组0.7%,依诺肝素组0.8%(P=0.14)。依诺肝素组小出血事件和所有出血事件的发生率分别比普通肝素组高0.8%和1.5%,相对危险分别为1.41和1.47。
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4. 临床净益处
依诺肝素组的3项临床净益处终点均显著优于普通肝素组(表2),各终点的事件发生率下降幅度相似,绝对危险性降低1.8%~2.2%,相对危险性降低14%~18%(P<0.001)。
讨 论
依诺肝素的治疗优势可能源于三方面的原因:(1)依诺肝素有出众的抗栓作用,其抗Xa/Ⅱa比值更高。(2)依诺肝素的治疗时间更长。依诺肝素皮下注射的方便性使之可以在整个住院期间使用,治疗时间的延长可以获得持续的抗栓作用。(3)停用普通肝素后,血栓事件的发生率出现反弹,如图1曲线所示。但以上哪一原因对结果的影响更明显尚不清楚。
结 论
本研究证实,对因STEMI而接受溶栓治疗的患者,在整个住院期间使用依诺肝素治疗比普通肝素治疗48小时更有优势。依诺肝素每治疗1000例患者将会使非致死性再梗死减少15次,紧急血运重建事件减少7次,死亡减少6例,但是非致死性大出血事件增加4次(不增加非致死性颅内出血的次数)。研究者认为,尽管大出血的事件增加,但缺血性事件的早期和持续下降以及对临床净益处的评价,均证实依诺肝素作为溶栓治疗的辅助抗栓方案显著优于普通肝素。, 百拇医药
● 在超过20000例急性心肌梗死患者中,依诺肝素与普通肝素相比,30天时死亡和复发性非致死性心肌梗死的发生率显著降低17%(9.9%对12.0%,P=0.0001)。
● 这一治疗益处在早期即可出现(48小时),且贯穿于各亚组分析中。
● 与普通肝素相比,依诺肝素轻度增加TIMI严重出血发生率,但达到统计学显著性(2.1%对1.4%)。值得注意的是,与既往研究相比,本研究中严重出血的发生率非常低。两治疗组中最严重的出血类型——颅内出血的发生率无显著性差异(依诺肝素0.8%对普通肝素0.7%)。
● 通过平衡有效性(死亡、非致死性心肌梗死)和安全性(非致死性致残性卒中)所获得的临床净益处,在依诺肝素组显著优于普通肝素组,相对危险性降低18%(P≤0.0001)。
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● 依诺肝素组中,行PCI的患者(n=4676)受益明显。与普通肝素相比,30天内发生死亡或非致死性心肌梗死的相对危险性降低23%,而出血的危险性相似(依诺肝素组TIMI严重出血发生率1.4%,普通肝素组1.6%)。
● 既往大量研究已证实依诺肝素在不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者中的益处,本研究又证实了依诺肝素在STEMI治疗中的优势及使用的方便性,所以依诺肝素应考虑成为所有急性冠脉综合征(ACS)患者的治疗选择。
溶栓治疗是ST段抬高心肌梗死(STEMI)最常用的治疗方法。在溶栓治疗时,当前指南不仅推荐溶栓药物与阿司匹林联用,而且建议常规使用普通肝素。但是使用普通肝素需要频繁监测输注速度以使抗凝处于治疗范围内。与普通肝素相比,依诺肝素(克赛,赛诺菲-安万特)无需监测就可达到可靠的抗凝水平,并且对凝血级联反应的抑制作用也相对较大。
鉴于此,研究者进行了依诺肝素与溶栓用于急性心肌梗死再灌注治疗(ExTRACT)-心肌梗死溶栓(TIMI)25研究(ExTRACT-TIMI 25),比较依诺肝素与普通肝素作为STEMI患者溶栓辅助治疗的疗效。
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研究方法
1. 药物治疗
从2002年10月至2005年10月,48个国家的20506例准备接受溶栓治疗的STEMI患者,在双模拟设计中,被双盲、随机分配在溶栓治疗开始前15分钟至开始后30分钟接受依诺肝素或普通肝素治疗。
普通肝素组患者若在随机化前3小时未接受过普通肝素治疗,则静脉注射普通肝素60 U/kg,随后以12 U/kg/h的速度输注至少48小时。调整普通肝素剂量,维持APTT在1.5~2.0。
依诺肝素组患者根据患者年龄和肾功能调整剂量。年龄低于75岁的患者,静脉注射依诺肝素30 mg,15分钟后皮下注射1 mg/kg,以后每12小时注射一次,直至出院或最多8天。对于年龄超过75岁的患者,不再静脉注射药物,每12小时皮下注射的剂量也降低至0.75 mg/kg。为降低出血危险性,随机化前3小时接受过普通肝素治疗的患者不再静脉注射药物。对肌酐清除率低于30 ml/min的患者,剂量调整至1 mg/kg,每24小时一次。
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除抗凝治疗外,所有受试者均接受了链激酶、替奈普酶、阿特普酶或瑞替普酶治疗,除非患者在过去24小时内接受了至少325 mg的阿司匹林,否则应口服150~325 mg或静脉注射500 mg阿司匹林。随后,患者每日口服75~325 mg阿司匹林至少30天。
2. 研究终点
研究的一级有效性终点是30天内死亡或复发性非致死性心肌梗死。主要二级终点为30天内死亡、复发性非致死性心肌梗死或复发心肌缺血导致紧急血运重建术。次要二级终点(临床净益处)为死亡、复发性非致死性心肌梗死或非致死性致残性卒中。
研究者还预先设定了其他两项临床净益处终点:(1)死亡、非致死性心肌梗死复发或一次非致死性大出血;(2)死亡、非致死性心肌梗死复发或非致死性颅内出血。
研究结果
, 百拇医药 1. 一般情况
研究共纳入20506例患者,其中20479例患者符合意向性分析。患者的基线特征与当前其他STEMI干预研究中的患者相符,两组患者的基线特征具有可比性。从出现症状到接受溶栓治疗的中位时间为3.2小时。依诺肝素组患者接受依诺肝素治疗的中位时间为7天,普通肝素组平均为2天。整体研究人群的中位住院时间是10天。
2. 有效性终点
一级有效性终点:依诺肝素组一级有效性终点的发生率是9.9%,普通肝素组为12%,两组相比,依诺肝素治疗的相对危险降低了17%(P<0.001)(图1A)。而且依诺肝素的这种治疗益处同样贯穿于各亚组分析中。另外,在随机化后30天内接受PCI或药物治疗的患者中,依诺肝素的治疗益处也都显著优于普通肝素,相对危险性的降低幅度分别为23%和16%。
主要二级终点:与普通肝素相比,依诺肝素主要二级终点的发生率也显著降低(11.7%对14.5%,P<0.001)。依诺肝素的这一治疗益处在治疗后48小时就已达统计学显著性(6.1%对5.3%,P=0.02)(图1B)。
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单独终点:在30天时,普通肝素组的死亡率为7.5%,而依诺肝素组为6.9%(P=0.11)。依诺肝素显著降低非致死性心肌梗死的再发生率(3.0%对4.5%),相对危险性降低33%(P<0.001)。因再发心肌缺血导致紧急血运重建术的发生率仍然是依诺肝素组显著低于普通肝素组(2.1%对2.8%,P<0.001),相对危险性降低26%。
对以上大量研究终点(复合和单独终点)的分析均表明,早在治疗后48小时,依诺肝素的治疗益处就已显现。例如,此时非致死性心肌梗死的相对危险性已降低了33%(表1)。
3. 安全性终点
治疗30天时,主要出血事件的发生率在普通肝素组为1.4%,在依诺肝素组为2.1%(P<0.001)。颅内出血的发生率两组相似,普通肝素组0.7%,依诺肝素组0.8%(P=0.14)。依诺肝素组小出血事件和所有出血事件的发生率分别比普通肝素组高0.8%和1.5%,相对危险分别为1.41和1.47。
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4. 临床净益处
依诺肝素组的3项临床净益处终点均显著优于普通肝素组(表2),各终点的事件发生率下降幅度相似,绝对危险性降低1.8%~2.2%,相对危险性降低14%~18%(P<0.001)。
讨 论
依诺肝素的治疗优势可能源于三方面的原因:(1)依诺肝素有出众的抗栓作用,其抗Xa/Ⅱa比值更高。(2)依诺肝素的治疗时间更长。依诺肝素皮下注射的方便性使之可以在整个住院期间使用,治疗时间的延长可以获得持续的抗栓作用。(3)停用普通肝素后,血栓事件的发生率出现反弹,如图1曲线所示。但以上哪一原因对结果的影响更明显尚不清楚。
结 论
本研究证实,对因STEMI而接受溶栓治疗的患者,在整个住院期间使用依诺肝素治疗比普通肝素治疗48小时更有优势。依诺肝素每治疗1000例患者将会使非致死性再梗死减少15次,紧急血运重建事件减少7次,死亡减少6例,但是非致死性大出血事件增加4次(不增加非致死性颅内出血的次数)。研究者认为,尽管大出血的事件增加,但缺血性事件的早期和持续下降以及对临床净益处的评价,均证实依诺肝素作为溶栓治疗的辅助抗栓方案显著优于普通肝素。, 百拇医药