【关键词】 急性白血病;抗药性，多药;综述文献

    急性白血病(AL)的治疗近年来已取得了较大的进展，但多药耐药(MDR)依然是AL治疗失败的主要原因。因此，MDR产生的机制以及如何克服耐药性问题，已成为近年来国内外研究的热点之一。国内外诸多实验通过对药物诱导的耐药细胞株或动物模型的耐药表型的研究，对MDR有了深入了解。目前认为白血病的耐药机制主要包括:通过细胞膜/核膜蛋白导致细胞内的药物外排增加或囊泡隔离，如P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)等;通过细胞质/核内蛋白导致药物靶酶活性的改变，如DNA拓扑异构酶Ⅱ等;凋亡基因缺陷或抗凋亡基因的过度表达对通过促凋亡而发挥抗白血病作用的药物产生耐药。大量实验证明，体外具有逆转MDR的药物很多，其中有些药物已应用于临床。就近年来耐药逆转剂的临床应用情况及新的MDR逆转剂作一综述。

     1 钙离子通道阻滞剂

    钙拮抗剂是最早发现的具有逆转MDR作用的药物。1981年Tsuruo等[1] 首次报道了钙通道阻滞剂异搏定可以增加耐药细胞株内长春新碱的浓度，从而增强长春新碱的毒性，以后发现双氢吡啶类化合物及硫氮卓酮等钙拮抗剂也有耐药逆转作用[2] 。本类药物逆转MDR作用与钙拮抗活性无关，而是因为竞争性地与P-gp结合，通过充当MDR细胞外排泵的竞争性底物以增加细胞内药物的聚积量来实现逆转作用[3] 。亦有认为钙拮抗剂在mdrl基因的翻译水平上抑制P-gp的合成及活性从而逆转MDR [4] 。本类药物由于严重的心血管系统毒性，而妨碍其临床应用。故目前主要研制其钙拮抗活性，并仍具很强MDR逆转作用的异构体。Krans等[5] 对双氢吡啶类化合物的异构体进行研究并筛选出具有低钙通道亲和力和抑制能力的化合物S163217、S16324等，不仅钙拮抗活性远低于硝苯地平等，且在体内外实验中表现出强逆转MDR作用，生物利用度也较高。另外，一些具有钙拮抗活性的中药单体如粉防已碱等，已有体外实验证明，具有竞争性抑制P-gp作用，逆转MDR [6] 。

     2 环孢菌素类

    环孢菌素类药物是一种高度亲脂性物质，可与抗肿瘤药物竞争P-gp上的结合位点，从而抑制跨膜泵作用，使细胞内药物累积增加，逆转MDR。其代表药物为环孢菌素A及其衍生物Valspodar(SDZ-PSC833)和bircodar(Vx710)。临床观察发现CsA比传统的逆转剂异搏定有更强的逆转作用，且毒副

    作用相对小。2001年赵春亭等[7] 研究CsA对K561AO2白血 病细胞系持续作用7d后 ......