肝纤维化发生中的MAPK信号传导通路
肝纤维化,【参考文献】
【摘要】 慢性肝病的重要病理基础是肝纤维化，慢性肝病通过纤维化的发展走向肝硬化.近年来丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase，MAPK)通路是激活后向核内转移，作用于核内转录因子的一个蛋白激酶家族.MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化；进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体，进而促进相应基因的表达.1MAPK信号通路与肝星状细胞的活化当受到各种损害刺激时，肝内HSC被激活，主要表现为细胞增殖、游动、收缩能力增强及生长因子、细胞因子和ECM的大量合成.HSC的活化，涉及到HSC激活与激活后改变两个过程： 前者主要以HSC向肌型成纤维细胞转型为特征，往往表达多量α平滑肌肌动蛋白(αSMA)，形态学上表现为HSC脂滴减少、肌丝增多，星型逐渐变为梭型，新近发现细胞膜NaCa泵表达增加也是HSC激活的重要指标；激活后改变主要包括ECM合成增加，HSC自分泌作用(如： 自分泌PDGF,TGFβ等)及增殖等.现有资料表明，在有害刺激介导的肝纤维化的过程中，HSC细胞内MAPK信号传导通路起了重要作用.Slack 等发现ERK上游分子ras过度表达可以导致I型胶原分泌增加；随后Bernard等采用的显性失活突变(dominant negative mutation)技术研究证实了Raf,MEK,ERK对HSC胶原分泌的调控作用，现认为Ras/Raf/MER/ERK激酶级联反应是参与胶原的基因表达调控及分泌重要信号通路[1]；采用PD98059阻断ERK活性后能抑制乙醛刺激的HSC I型胶原蛋白分泌及α1(I)型胶原mRNA表达 ......
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