胃黏膜保护:从基础到临床——第7届全国胃病学术大会达喜卫星会报道
第7届全国胃病学术大会于2006年4月7日至9日在南京召开。大会邀请了国内外知名专家就胃病学的热点与难点问题作专题报告,并进行消化内镜操作演示。其间,拜耳公司举办了达喜专场卫星会,林三仁教授担任会议主席,上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科袁耀宗教授详细介绍了胃黏膜保护的分子机制、药物作用机制,特别阐述了抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂铝碳酸镁(达喜)的基础临床研究进展。
胃黏膜保护:细胞与分子机制
1996年,Wallace全面阐述了胃黏膜保护机制,他认为,“结合解剖和功能,将胃黏膜的防御修复分为5个层次”。
黏液-HCO3-屏障 具有润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散作用。
上皮层屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸,上皮细胞之间紧密连接,限制潜在有害物质。上皮细胞持续快速更新,人胃上皮细胞每分钟脱落50万个,2~4日就能完全更新1次。
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胃黏膜血流(GMBF) 在保护机制中处于基础地位,运输氧、营养成分,维持胃黏膜的结构功能与更新,促进黏液生成和分泌。胃黏膜毛细血管含有“窗孔”结构,能摄取壁细胞产生的HCO3-,将其运输至上皮细胞分泌入黏液层。如酸或其他损伤因子反流入黏膜,将引起神经介导的GMBF增加,对限制损伤促进修复具有重要意义。前列腺素、一氧化氮、降钙素基因相关肽能显著增加GMBF。
免疫细胞-炎症反应 巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成分,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应。炎症是“双刃剑”,既有防御作用,其产生的“氧自由基”又有损伤作用,而巯基系统能清除氧自由基防止损伤。
修复重建因子 黏膜损伤时溃疡区附近多能干细胞能合成并分泌大量表皮生长因子(EGF),后者在局部与EGF受体结合。EGF促进溃疡周边正常的上皮细胞(又称愈合带)移行覆盖溃疡创面,称早期修复; EGF又能促进上皮细胞分裂、分化与增殖,称晚期修复,最终完成创面的再上皮化。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放成纤维生长因子(bFGF),促进肉芽组织内新生血管生成。
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另外,三叶肽是结构独特的一类小分子肽,其对胃黏膜保护及损伤后修复也具有重要作用,可与黏液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物,加强黏液凝胶层;三叶肽也是黏膜损伤的快速反应肽,在早期修复阶段上调表达,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复。其他防御修复因子还有热休克蛋白(HSP)等。
胃黏膜保护:药物作用机制
胃黏膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系,能显著增强胃黏膜防御修复系统的药物即胃黏膜保护剂。对应于防御修复系统的各层次,药物作用机制包括:覆盖损伤部位形成保护膜,隔离损伤因子;促进黏液糖蛋白及磷脂的合成,促进碳酸氢盐分泌;加快上皮细胞更新;促进前列腺素合成,增加胃黏膜血流;清除氧自由基;促进生长因子合成。
按照药效学可将胃黏膜保护剂分为以下几类:
单纯胃黏膜保护剂 前列腺素类衍生物、替普瑞酮、瑞巴派特、吉法酯、麦滋林、硫糖铝
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兼有杀Hp作用的胃黏膜保护剂 铋剂
兼有抗酸作用的胃黏膜保护剂 氢氧化铝
兼有抗酸抗胆汁作用的胃黏膜保护剂 铝碳酸镁(达喜)
达喜:抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂
达喜是抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂。达喜咀嚼后崩解,其活性成分铝碳酸镁释放,形成层状网络晶格结构,沉积在食管、胃及十二指肠黏膜表面形成保护层,尤其与损伤黏膜结合力更强,阻断胃腔内各种攻击因子。
达喜层状晶格保护层作为HCO3-的储池,可修补黏液-HCO3-屏障。达喜在胃黏膜局部上调多种防御修复因子:比色法检测证实,达喜上调胃黏液糖蛋白-氨基己糖含量;放免法检测显示,达喜上调胃黏膜前列腺素水平;激光多普勒血流仪检测表明,达喜显著提高胃黏膜血流量(GMBF);还有两篇国外文献证实,达喜显著增强溃疡组织EGF及其受体的高表达和bFGF及其受体的表达,从而在各层次增强黏膜防御修复系统。
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抗胆汁作用 达喜的层状网络晶格表层能吸附胃腔内胆汁酸,在胃内对毒性非极性胆汁酸吸附率达100%,从而避免游离胆汁酸损伤胃黏膜。
抗酸作用 如胃液pH<3, 达喜层状网络晶格溶出OH-中和胃酸,立即提高胃液pH。当pH>5,达喜OH-不溶出。维持胃液pH 3~5生理范围。
达喜在消化道局部即刻抗酸、抗胆汁并在黏膜创面形成保护层,因而起效快。2000年在德国进行的一项涉及4163份问卷的大样本临床用药调查显示,大部分患者服用达喜后在6~10分钟起效。
达喜层状网络晶格大分子,几乎不吸收进入血液,因而安全性高。在普通人群中,达喜正常剂量即使长期使用,也无血铝与尿铝含量超标,不影响体内微量元素的平衡。达喜同时含铝与镁,使铝的致便秘与镁的致腹泻作用相抵消,胃肠反应轻微。妊娠>3个月妇女,哺乳期妇女,糖尿病、高血压及肝功能不全病人,也可在医生指导下服用。
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国内一项基础研究评估了达喜与临床常用黏膜保护剂对实验性胃黏膜损伤的保护作用。将Wistar雄性大鼠按药物分组,分别给予达喜500 mg/kg;硫糖铝500 mg/kg;麦滋林335 mg/kg;吉法酯200 mg/kg;磷酸铝l g/kg;替普瑞酮25 mg/kg或安慰剂灌胃,每日1次,共3日。给乙醇/消炎痛前1小时再给药1次。给予无水乙醇灌胃或消炎痛25 mg/kg腹腔注射,造成胃黏膜损伤模型,计算各组黏膜损伤指数。结果显示,同安慰剂相比,大部分胃黏膜保护剂可降低大鼠黏膜损伤指数,其中达喜的胃黏膜保护作用最强(见图1、2)。
上海瑞金、仁济、长海、华山四家医院联合进行的一项达喜联合奥美拉唑治疗活动期胃溃疡的随机、平行对照、多中心临床研究证实,治疗活动期胃溃疡,Hp根除后,在PPI有效抑酸基础上联合应用抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂达喜,不仅能更快地缓解胃痛等多种症状,而且能显著促进胃黏膜组织形态结构的恢复,提高溃疡愈合质量。
小 结
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●胃黏膜防御修复系统按解剖与功能分五个层次,是一个立体的、相互联系的网络体系。
●胃黏膜保护剂保护胃黏膜的药效机制大致相同:促进胃黏液和碳酸氢盐的分泌,促进前列腺素合成,增加胃黏膜血流,促进生长因子的合成等。
●达喜咀嚼后有效成分铝碳酸镁释放,形成层状网络晶格沉积在上消化道黏膜表面,形成保护层。
●达喜在消化道局部上调多种防御修复因子(前列腺素,胃黏膜血流,EGF, bFGF等)。
●达喜层状网络晶格表层吸附胆汁酸。
●达喜OH-溶出中和胃酸,维持pH3~5生理范围。
●达喜作为抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂,不仅可削弱攻击因子,而且还可增强防御修复因子(图3),有其独特价值,临床应用广泛。, 百拇医药
胃黏膜保护:细胞与分子机制
1996年,Wallace全面阐述了胃黏膜保护机制,他认为,“结合解剖和功能,将胃黏膜的防御修复分为5个层次”。
黏液-HCO3-屏障 具有润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散作用。
上皮层屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸,上皮细胞之间紧密连接,限制潜在有害物质。上皮细胞持续快速更新,人胃上皮细胞每分钟脱落50万个,2~4日就能完全更新1次。
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胃黏膜血流(GMBF) 在保护机制中处于基础地位,运输氧、营养成分,维持胃黏膜的结构功能与更新,促进黏液生成和分泌。胃黏膜毛细血管含有“窗孔”结构,能摄取壁细胞产生的HCO3-,将其运输至上皮细胞分泌入黏液层。如酸或其他损伤因子反流入黏膜,将引起神经介导的GMBF增加,对限制损伤促进修复具有重要意义。前列腺素、一氧化氮、降钙素基因相关肽能显著增加GMBF。
免疫细胞-炎症反应 巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成分,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应。炎症是“双刃剑”,既有防御作用,其产生的“氧自由基”又有损伤作用,而巯基系统能清除氧自由基防止损伤。
修复重建因子 黏膜损伤时溃疡区附近多能干细胞能合成并分泌大量表皮生长因子(EGF),后者在局部与EGF受体结合。EGF促进溃疡周边正常的上皮细胞(又称愈合带)移行覆盖溃疡创面,称早期修复; EGF又能促进上皮细胞分裂、分化与增殖,称晚期修复,最终完成创面的再上皮化。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放成纤维生长因子(bFGF),促进肉芽组织内新生血管生成。
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另外,三叶肽是结构独特的一类小分子肽,其对胃黏膜保护及损伤后修复也具有重要作用,可与黏液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物,加强黏液凝胶层;三叶肽也是黏膜损伤的快速反应肽,在早期修复阶段上调表达,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复。其他防御修复因子还有热休克蛋白(HSP)等。
胃黏膜保护:药物作用机制
胃黏膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系,能显著增强胃黏膜防御修复系统的药物即胃黏膜保护剂。对应于防御修复系统的各层次,药物作用机制包括:覆盖损伤部位形成保护膜,隔离损伤因子;促进黏液糖蛋白及磷脂的合成,促进碳酸氢盐分泌;加快上皮细胞更新;促进前列腺素合成,增加胃黏膜血流;清除氧自由基;促进生长因子合成。
按照药效学可将胃黏膜保护剂分为以下几类:
单纯胃黏膜保护剂 前列腺素类衍生物、替普瑞酮、瑞巴派特、吉法酯、麦滋林、硫糖铝
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兼有杀Hp作用的胃黏膜保护剂 铋剂
兼有抗酸作用的胃黏膜保护剂 氢氧化铝
兼有抗酸抗胆汁作用的胃黏膜保护剂 铝碳酸镁(达喜)
达喜:抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂
达喜是抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂。达喜咀嚼后崩解,其活性成分铝碳酸镁释放,形成层状网络晶格结构,沉积在食管、胃及十二指肠黏膜表面形成保护层,尤其与损伤黏膜结合力更强,阻断胃腔内各种攻击因子。
达喜层状晶格保护层作为HCO3-的储池,可修补黏液-HCO3-屏障。达喜在胃黏膜局部上调多种防御修复因子:比色法检测证实,达喜上调胃黏液糖蛋白-氨基己糖含量;放免法检测显示,达喜上调胃黏膜前列腺素水平;激光多普勒血流仪检测表明,达喜显著提高胃黏膜血流量(GMBF);还有两篇国外文献证实,达喜显著增强溃疡组织EGF及其受体的高表达和bFGF及其受体的表达,从而在各层次增强黏膜防御修复系统。
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抗胆汁作用 达喜的层状网络晶格表层能吸附胃腔内胆汁酸,在胃内对毒性非极性胆汁酸吸附率达100%,从而避免游离胆汁酸损伤胃黏膜。
抗酸作用 如胃液pH<3, 达喜层状网络晶格溶出OH-中和胃酸,立即提高胃液pH。当pH>5,达喜OH-不溶出。维持胃液pH 3~5生理范围。
达喜在消化道局部即刻抗酸、抗胆汁并在黏膜创面形成保护层,因而起效快。2000年在德国进行的一项涉及4163份问卷的大样本临床用药调查显示,大部分患者服用达喜后在6~10分钟起效。
达喜层状网络晶格大分子,几乎不吸收进入血液,因而安全性高。在普通人群中,达喜正常剂量即使长期使用,也无血铝与尿铝含量超标,不影响体内微量元素的平衡。达喜同时含铝与镁,使铝的致便秘与镁的致腹泻作用相抵消,胃肠反应轻微。妊娠>3个月妇女,哺乳期妇女,糖尿病、高血压及肝功能不全病人,也可在医生指导下服用。
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国内一项基础研究评估了达喜与临床常用黏膜保护剂对实验性胃黏膜损伤的保护作用。将Wistar雄性大鼠按药物分组,分别给予达喜500 mg/kg;硫糖铝500 mg/kg;麦滋林335 mg/kg;吉法酯200 mg/kg;磷酸铝l g/kg;替普瑞酮25 mg/kg或安慰剂灌胃,每日1次,共3日。给乙醇/消炎痛前1小时再给药1次。给予无水乙醇灌胃或消炎痛25 mg/kg腹腔注射,造成胃黏膜损伤模型,计算各组黏膜损伤指数。结果显示,同安慰剂相比,大部分胃黏膜保护剂可降低大鼠黏膜损伤指数,其中达喜的胃黏膜保护作用最强(见图1、2)。
上海瑞金、仁济、长海、华山四家医院联合进行的一项达喜联合奥美拉唑治疗活动期胃溃疡的随机、平行对照、多中心临床研究证实,治疗活动期胃溃疡,Hp根除后,在PPI有效抑酸基础上联合应用抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂达喜,不仅能更快地缓解胃痛等多种症状,而且能显著促进胃黏膜组织形态结构的恢复,提高溃疡愈合质量。
小 结
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●胃黏膜防御修复系统按解剖与功能分五个层次,是一个立体的、相互联系的网络体系。
●胃黏膜保护剂保护胃黏膜的药效机制大致相同:促进胃黏液和碳酸氢盐的分泌,促进前列腺素合成,增加胃黏膜血流,促进生长因子的合成等。
●达喜咀嚼后有效成分铝碳酸镁释放,形成层状网络晶格沉积在上消化道黏膜表面,形成保护层。
●达喜在消化道局部上调多种防御修复因子(前列腺素,胃黏膜血流,EGF, bFGF等)。
●达喜层状网络晶格表层吸附胆汁酸。
●达喜OH-溶出中和胃酸,维持pH3~5生理范围。
●达喜作为抗酸抗胆汁的胃黏膜保护剂,不仅可削弱攻击因子,而且还可增强防御修复因子(图3),有其独特价值,临床应用广泛。, 百拇医药