以盐酸噻氯匹啶治疗用药期间仍反复发作的颈内动脉短暂性脑缺血发作研究
【摘要】 目的 研究噻氯匹啶治疗用药期间仍反复发作颈内动脉系统短暂性脑缺血发作(TIA)的有效性。方法 选择32例经阿司匹林、银杏达莫注射液等治疗至少1周以上无效的颈内动脉系统TIA患者，给予噻氯匹啶250mg，每天2次，连服1周。结果 32例病人1周内除1例血流动力学因素TIA发作无改变外，绝大多数发作终止或发作减少。结论 对无服用噻氯匹啶禁忌证并能耐受及阿司匹林等治疗无效的TIA患者，噻氯匹啶是经济、有效的治疗和预防用药。
【关键词】 噻氯匹啶；阿司匹林；短暂性脑缺血发作
Study on ticlopidine treating recurrent TIA in using drugs in internal carotid artery system
ZHANG Jia-dong,WANG Wei,LI Zhao-yang.
Department of Neurology,The First Hopital of Harbin,Harbin 150010,China
【Abstract】 Objective To explore the effects of ticlopidine to treat recurrence TIA in using drugs.Methods We gathered 32 patients with recurrence TIA during using asprine and ginkgo leaf extract and diphyridamole injection to treat it at least for one week and the attack couldn't be ended.To take ticlopidine 250mg twice a day one week.Results Most of patients in one week were cured or reduced attack apart from one case of the type of blood flow dynamics's TIA.Conclusion Ticlopidine is an economical and effective drug to treat and prevent for those of using asprine invalidation's TIA,as long as non-contraindication.
【Key words】 ticlopidine;asprine;TIA
短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是脑卒中的重要危险因素，大部分TIA经系统治疗短期内终止发作或自行终止。对于持续用药仍反复发作的TIA有时让临床医生感到无助，同时也增加了患者的不信任感和紧张情绪。笔者对收集到的32例病人的治疗进行了研究，针对其存在的危险因素进行综合治疗的同时，口服噻氯匹啶(ticlopidine),绝大多数患者短期内终止发作，收到了良好治疗效果，现总结资料报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组32例病人来自哈尔滨市第一医院2002年1月~2005年10月期间的门诊和住院病人，其中男22例，女10例，平均52岁，均经临床确诊为TIA。均经口服阿司匹林100~150mg/d、静点舒血宁等常规治疗1周以上，仍有发作性一侧肢体偏瘫和(或)言语不清，平均每天发作2~3次，每次持续几分钟至几十分钟。
1.2 治疗方法 入选病例服药前常规行血常规及凝血四项检查，无服用噻氯匹啶禁忌证，无过敏史。口服噻氯匹啶250mg bid，连服1周。不能终止发作视为无效而停止用药。发作终止后改250mg qd，连服1个月后改为250mg qod，期间每周复查1次血常规，出现粒细胞减少、皮疹、腹泻症状随时停药。所有病人均根据已知危险因素进行综合治疗，如调控血压、降糖、降脂等。
2 结果
32例病人除1例因胃病服药后胃部不适外，无皮疹、腹泻及粒细胞减少发生。32例病人经过口服盐酸噻氯匹啶500mg/d，1周后终止发作28例。4例未终止发作，其中1例52岁男性患者TIA发作和体位有关，低头或由坐位、卧位变直立位即可诱发右侧肢体活动不利发作，2~3min可自行缓解，经颈动脉彩超检查，确诊为颈动脉斑块形成连带内膜撕脱形成活瓣，建议其行颈动脉内膜切除术或颈动脉支架治疗；其余3例病人，1周虽未能终止发作，但发作逐渐稀疏，配合综合治疗均于15天后终止发作。其中共有18例随访6个月无发作。
3 讨论
短暂性脑缺血发作是指一过性脑缺血导致供血区神经功能障碍，临床表现为突然起病，几分钟内达到高峰，多在1h内缓解，完全恢复时间最长不超过24h，但可能反复发作。但这一定义已遭到广泛质疑，而且当缺血症状持续时间>1h，尽管24h内临床症状可能完全缓解，但影像学多出现梗死灶[1]。目前这一传统概念受到挑战，但TIA是卒中的重要预兆和危险因素则是普遍达成的共识，特别是反复发作TIA。由于TIA的发病机制至今尚未完全明确，目前有几种学说：(1)微栓子学说；(2)血流动力学改变学说；(3)炎症学说；(4)盗血综合征学说；(5)其他。但多数学者认为微栓塞是TIA发病的主要机制，即在动脉粥样硬化的基础上可发生血栓形成，栓子不断脱落，随血流到达微血管并将其栓塞，但栓塞后再通可使血供迅速恢复，当然这一学说不能解释TIA的所有现象。本研究中32例病人，虽经阿司匹林、银杏达莫(舒血宁)等治疗仍有1例肢体活动不利发作和(或)言语不清。
研究表明，血小板黏附、伸展、聚集和释放在血栓形成和动脉粥样硬化的病理过程中起重要作用[2]。血小板在各种诱导剂的作用下发生活化反应，包括血小板变形(或黏附)、释放和聚集，同时形成血小板第Ⅲ因子，促进因子X活化和凝血酶生成。此外，活化的血小板还能抑制纤溶，活化血小板释放和形成的血栓素A2(TXA2)、5-羟色胺、组胺和生长因子使血管收缩，促进血栓形成或平滑肌增生。以动脉粥样硬化斑块为基础的脑卒中、心肌梗死早期均可发生血小板活化，粥样斑块裂解或溶栓过程中亦可激起或增强血小板的活化反应[2]。而噻氯匹啶是一种合成强效抗血小板剂，通过抑制ADP诱导的血小板聚集及血小板的释放反应而抑制血小板的活化反应，从而抑制血栓形成。另外，噻氯匹啶的代谢产物也有上述作用。故足量短期服用噻氯匹啶保持足够的血药浓度是其发挥抗栓作用的基础，而本研究中其抗栓的有效性又间接证明了微栓子学说的正确性。
在噻氯匹啶与阿司匹林的比较研究中，噻氯匹啶对缺血性事件的预防效果优于阿司匹林，相对危险性较阿司匹林低[3]。另外北美56个研究中心比较了噻氯匹啶和阿司匹林疗效，3个月内有TIA，和轻度中风及一过性单眼视觉缺血3069例，随机、双盲服用噻氯匹啶250mg bid，结果发现噻氯匹啶组致命或非致命中风相对危险降低了47.6%，死亡或中风病死率相对危险降低42%[4]。这和我们治疗结果吻合。
目前对于阿司匹林失效者，因骨髓毒性关系(CATS发现有0.8%的患者出现重度粒细胞减少，常在治疗1~3个月内发生，但在停药后3个月内血常规能恢复正常[5])，噻氯匹啶有渐被氯吡格雷取代之趋势。但对于减少卒中，氯吡格雷/阿司匹林效果次于噻氯匹啶/阿司匹林[6]，且氯吡格雷价格昂贵，故对于无过敏史，无噻氯匹啶应用禁忌者，而且经服用证明耐受的缺血性卒中(对阿司匹林不耐受或失效者)患者噻氯匹啶仍不失为经济、有效的治疗和预防药物。
【参考文献】
1 North American symptomatic Carotid Endartetectomy Trial (NASCET) steering Committee. North American Symptomatic Carotid Endartetetomy Trial-methods, patient characteristics, and progress. Stroke,1991,22:711-720.
2 郝文学.血检与抗栓酶.沈阳：沈阳出版社，1992，83-87.
3 Engelter S, Lyrer P. Antiplatelet therapy for preventing stroke and other vascular events after carotid ondarterectomy. Stroke,2004,35(5):1227-8.
4 Ringelstein EB, Nabavi D. Long-term prevention of ischemic stroke and stroke recurrence. Thromb Res,2000,98(3):83-96.
5 Koennecke Hc. Secondary prevention of stroke: a practical guide to drug treatment. CNS Drugs,2004,18(4):221-41.
6 马瑞华.短暂性脑缺血发作诊治的临床规范.中国卒中中心建设项目2005全国城市巡讲,2005.
作者单位： 1 150010 黑龙江哈尔滨，哈尔滨市第一医院神经科
2 黑龙江哈尔滨，黑龙江省医院神经科
(编辑：黄鉴一), http://www.100md.com(张佳东，王 威，李朝阳)
【关键词】 噻氯匹啶；阿司匹林；短暂性脑缺血发作
Study on ticlopidine treating recurrent TIA in using drugs in internal carotid artery system
ZHANG Jia-dong,WANG Wei,LI Zhao-yang.
Department of Neurology,The First Hopital of Harbin,Harbin 150010,China
【Abstract】 Objective To explore the effects of ticlopidine to treat recurrence TIA in using drugs.Methods We gathered 32 patients with recurrence TIA during using asprine and ginkgo leaf extract and diphyridamole injection to treat it at least for one week and the attack couldn't be ended.To take ticlopidine 250mg twice a day one week.Results Most of patients in one week were cured or reduced attack apart from one case of the type of blood flow dynamics's TIA.Conclusion Ticlopidine is an economical and effective drug to treat and prevent for those of using asprine invalidation's TIA,as long as non-contraindication.
【Key words】 ticlopidine;asprine;TIA
短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是脑卒中的重要危险因素，大部分TIA经系统治疗短期内终止发作或自行终止。对于持续用药仍反复发作的TIA有时让临床医生感到无助，同时也增加了患者的不信任感和紧张情绪。笔者对收集到的32例病人的治疗进行了研究，针对其存在的危险因素进行综合治疗的同时，口服噻氯匹啶(ticlopidine),绝大多数患者短期内终止发作，收到了良好治疗效果，现总结资料报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组32例病人来自哈尔滨市第一医院2002年1月~2005年10月期间的门诊和住院病人，其中男22例，女10例，平均52岁，均经临床确诊为TIA。均经口服阿司匹林100~150mg/d、静点舒血宁等常规治疗1周以上，仍有发作性一侧肢体偏瘫和(或)言语不清，平均每天发作2~3次，每次持续几分钟至几十分钟。
1.2 治疗方法 入选病例服药前常规行血常规及凝血四项检查，无服用噻氯匹啶禁忌证，无过敏史。口服噻氯匹啶250mg bid，连服1周。不能终止发作视为无效而停止用药。发作终止后改250mg qd，连服1个月后改为250mg qod，期间每周复查1次血常规，出现粒细胞减少、皮疹、腹泻症状随时停药。所有病人均根据已知危险因素进行综合治疗，如调控血压、降糖、降脂等。
2 结果
32例病人除1例因胃病服药后胃部不适外，无皮疹、腹泻及粒细胞减少发生。32例病人经过口服盐酸噻氯匹啶500mg/d，1周后终止发作28例。4例未终止发作，其中1例52岁男性患者TIA发作和体位有关，低头或由坐位、卧位变直立位即可诱发右侧肢体活动不利发作，2~3min可自行缓解，经颈动脉彩超检查，确诊为颈动脉斑块形成连带内膜撕脱形成活瓣，建议其行颈动脉内膜切除术或颈动脉支架治疗；其余3例病人，1周虽未能终止发作，但发作逐渐稀疏，配合综合治疗均于15天后终止发作。其中共有18例随访6个月无发作。
3 讨论
短暂性脑缺血发作是指一过性脑缺血导致供血区神经功能障碍，临床表现为突然起病，几分钟内达到高峰，多在1h内缓解，完全恢复时间最长不超过24h，但可能反复发作。但这一定义已遭到广泛质疑，而且当缺血症状持续时间>1h，尽管24h内临床症状可能完全缓解，但影像学多出现梗死灶[1]。目前这一传统概念受到挑战，但TIA是卒中的重要预兆和危险因素则是普遍达成的共识，特别是反复发作TIA。由于TIA的发病机制至今尚未完全明确，目前有几种学说：(1)微栓子学说；(2)血流动力学改变学说；(3)炎症学说；(4)盗血综合征学说；(5)其他。但多数学者认为微栓塞是TIA发病的主要机制，即在动脉粥样硬化的基础上可发生血栓形成，栓子不断脱落，随血流到达微血管并将其栓塞，但栓塞后再通可使血供迅速恢复，当然这一学说不能解释TIA的所有现象。本研究中32例病人，虽经阿司匹林、银杏达莫(舒血宁)等治疗仍有1例肢体活动不利发作和(或)言语不清。
研究表明，血小板黏附、伸展、聚集和释放在血栓形成和动脉粥样硬化的病理过程中起重要作用[2]。血小板在各种诱导剂的作用下发生活化反应，包括血小板变形(或黏附)、释放和聚集，同时形成血小板第Ⅲ因子，促进因子X活化和凝血酶生成。此外，活化的血小板还能抑制纤溶，活化血小板释放和形成的血栓素A2(TXA2)、5-羟色胺、组胺和生长因子使血管收缩，促进血栓形成或平滑肌增生。以动脉粥样硬化斑块为基础的脑卒中、心肌梗死早期均可发生血小板活化，粥样斑块裂解或溶栓过程中亦可激起或增强血小板的活化反应[2]。而噻氯匹啶是一种合成强效抗血小板剂，通过抑制ADP诱导的血小板聚集及血小板的释放反应而抑制血小板的活化反应，从而抑制血栓形成。另外，噻氯匹啶的代谢产物也有上述作用。故足量短期服用噻氯匹啶保持足够的血药浓度是其发挥抗栓作用的基础，而本研究中其抗栓的有效性又间接证明了微栓子学说的正确性。
在噻氯匹啶与阿司匹林的比较研究中，噻氯匹啶对缺血性事件的预防效果优于阿司匹林，相对危险性较阿司匹林低[3]。另外北美56个研究中心比较了噻氯匹啶和阿司匹林疗效，3个月内有TIA，和轻度中风及一过性单眼视觉缺血3069例，随机、双盲服用噻氯匹啶250mg bid，结果发现噻氯匹啶组致命或非致命中风相对危险降低了47.6%，死亡或中风病死率相对危险降低42%[4]。这和我们治疗结果吻合。
目前对于阿司匹林失效者，因骨髓毒性关系(CATS发现有0.8%的患者出现重度粒细胞减少，常在治疗1~3个月内发生，但在停药后3个月内血常规能恢复正常[5])，噻氯匹啶有渐被氯吡格雷取代之趋势。但对于减少卒中，氯吡格雷/阿司匹林效果次于噻氯匹啶/阿司匹林[6]，且氯吡格雷价格昂贵，故对于无过敏史，无噻氯匹啶应用禁忌者，而且经服用证明耐受的缺血性卒中(对阿司匹林不耐受或失效者)患者噻氯匹啶仍不失为经济、有效的治疗和预防药物。
【参考文献】
1 North American symptomatic Carotid Endartetectomy Trial (NASCET) steering Committee. North American Symptomatic Carotid Endartetetomy Trial-methods, patient characteristics, and progress. Stroke,1991,22:711-720.
2 郝文学.血检与抗栓酶.沈阳：沈阳出版社，1992，83-87.
3 Engelter S, Lyrer P. Antiplatelet therapy for preventing stroke and other vascular events after carotid ondarterectomy. Stroke,2004,35(5):1227-8.
4 Ringelstein EB, Nabavi D. Long-term prevention of ischemic stroke and stroke recurrence. Thromb Res,2000,98(3):83-96.
5 Koennecke Hc. Secondary prevention of stroke: a practical guide to drug treatment. CNS Drugs,2004,18(4):221-41.
6 马瑞华.短暂性脑缺血发作诊治的临床规范.中国卒中中心建设项目2005全国城市巡讲,2005.
作者单位： 1 150010 黑龙江哈尔滨，哈尔滨市第一医院神经科
2 黑龙江哈尔滨，黑龙江省医院神经科
(编辑：黄鉴一), http://www.100md.com(张佳东，王 威，李朝阳)