手性药物拆分的几种方法及研究进展
手性异构体,,手性异构体；手性分离；评述,1化学法,2超临界流体色谱法(SFC),3膜分离法,4模拟流动床色谱(SMB)法,5酶法,6小结
摘 要 综述近年来发展较快的几种手性药物的拆分方法，其中包括化学法、超临界流体色谱法、膜法、模拟流动床色谱法和酶法。关键词 手性异构体；手性分离；评述
手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性异构体(对映体)在药物中占有很大的比例，据统计，已知药物中约有30%~40%是手性的[1]。经由化学合成得到的药物往往是对映体，不是单一的光学异构体。虽然其物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异(图1)。鉴于此，美国食品医药管理局(FAD)规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果[2]，欧共体也采取了相应措施，因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。
利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜法、酶法以及模拟流动床法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。本文综述了近几年来利用上述方法拆分手性异构体研究的新进展。
1 化学法
化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。近几年来，随着主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分(inclusion resolution)由于其拆分效率高、操作简单及适用条件广泛等优点而受到重视。
包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出来，从而实现对映体的分离，如图2所示[3]。
由于包结拆分中主体分子与客体分子间不发生任何化学反应，只是通过分子间作用力来实现拆分，因而很容易地通过如柱、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用[4]。甾类化合物是最优良的包结主体之一，因为其化学结构中富含多种功能基且刚性很强，其中胆汁酸类衍生物(图3)广泛地应用于手性醇、酮及手性亚砜类化合物的拆分。
Hisakazu[4]等利用一种酒石酸衍生物[(R,R)(-)trans4,5bis(hydroxydiphenylmethyl)1,4dioxaspiro][4.4]nonane](图4)作为包结主体拆分了外消旋的甲基取代环丙烯等一系列化合物 ......
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