近年来，随着细胞生物学及基因重组技术的发展,基因治疗冠心病的研究已取得很大的进展,一些成果已成功应用于临床[1 ,2 ] ,成为当今心血管领域研究的热点。本文就冠心病基因治疗的基础与临床研究作一简介。

    1 基因治疗方法学及进展

    1.1 基因治疗的概念

    基因治疗是指将编码具有某种生物活性物质(一般是蛋白质或肽) 的基因,人为地转移到人体器官或组织细胞内,使其在局部表达该活性物质,从而达到相应的治疗或预防目的的疗法。心肌细胞是终末分化的细胞,出生后即基本失去增殖与分化的能力,近年来它作为基因转移的重要靶细胞而倍受关注。冠心病基因的含义是把治病基因导入缺血冠脉或心肌中，使之转录、表达有特定生物功能的蛋白质，从而发挥治疗作用。

    1.2 基因治疗的基本环节

    基因治疗的基本环节包括：①选择目的基因：目前应用于治疗性冠心病的目的基因主要来自生长因子家族，包括VEGF 基因、FGF 基因、肝细胞生长因子基因和促血管生成素21基因,联合基因治疗也是研究的方向之一。其中，VEGF 基因是在冠心病治疗研究中应用最多、疗效最理想的基因。它是一类特异作用于血管内皮细胞的糖蛋白，具有促进内皮细胞分裂、增值，以及诱导血管生成的作用，是已知作用最强且特异的血管生长因子。VEGF 促进血管内皮细胞增殖的作用具有相对特异性,对血管壁的平滑肌细胞和成纤维细胞没有影响,因此可以避免在发挥促血管生成作用时引起血管内膜异常增生等副作用。VEGF 为分泌性蛋白,有信号肽序列,合成后分泌到细胞外,以旁分泌或自分泌方式作用于靶细胞的VEGF 受体,即使基因转移的效率较低也可以发挥理想的生物学效应;另外,由于促血管生成治疗中基因表达维持3～4w 即可达到治疗目的,且分泌性蛋白对基因转移效率的要求不高,所以在VEGF 基因治疗研究中,裸质粒载体可以获得与病毒载体相近的疗效,而前者在安全性方面的优势使得VEGF基因治疗在安全性上得到更多的保证,为临床应用奠定了良好的基础。实验研究[3，4]证实,心肌内转导VEGF质粒可在心肌内持续有效地表达VEGF，并可促进新生血管形成，增加心肌灌注。②构建表达载体：常用的有裸DNA、腺病毒载体、逆转录病毒载体、阳离子脂质载体。其中裸质粒的应用占有重要的地位,在美国心血管病基因治疗的临床试验中,裸质粒为载体的方案占39 %[5] 。在冠心病基因治疗中裸质粒的成功应用取决于几个因素:首先,冠心病基因治疗多采用分泌性蛋白的基因,如VEGF ,蛋白合成后分泌到细胞外,与靶细胞上的特异受体结合而发挥生物学功能,而研究显示,仅少量被转染细胞分泌的蛋白就可以获得理想的治疗效应,因此弥补了裸质粒载体基因转移效率低的不足;其次,冠心病基因治疗只需要目的基因在3～4w 的时间内表达就可以达到治疗目的,裸质粒载体完全能够胜任; 另外,近年来如治疗性超声等方法逐渐出现,可能不同程度地提高裸质粒载体基因转移的效率;在克服裸质粒基因转移效率的问题以后,与病毒载体相比,它在安全性方面无疑具有很大的优势 ......