Caspase3__(期刊论文)

Caspase3抑制剂研究进展

http://www.100md.com 《广东药学院学报》 2004年第6期

Caspase3,,Caspase3；抑制剂；蛋白酶,1人工合成肽类Caspase3抑制剂,2人工合成非肽类Caspase3抑制剂,3病毒及内源性Cas

     关键词 Caspase3；抑制剂；蛋白酶

    Caspase是一个半胱氨酸蛋白酶家族，在细胞凋亡的过程中起着关键性作用。迄今，已发现14种哺乳动物的Caspase酶，这些酶以休眠的酶原状态存在，在特定的条件下经过处理变为有催化活性的成熟酶。基于底物特异性和细胞功能，Caspase可被分为3组：Ⅰ炎症组：Caspase1、4、5、11、12、13、14。Ⅱ凋亡启始组：Caspase6、8、9、10。Ⅲ凋亡效应组：Caspase2、3、7。细胞凋亡的发生是一个复杂的Caspase家族引导的蛋白酶级联反应过程，尽管对于不同的细胞或不同信号传导途径诱发的凋亡过程中参与的Caspase有所不同，但Caspase3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，也是凋亡的关键酶和执行者。基因剔除实验和动物模型显示，阻断Caspase活性即阻滞了体外和体内的细胞凋亡。因此，Caspase3有望成为治疗异常凋亡引起的神经退行性疾病、心脑血管疾病、风湿性关节炎等疾病的新靶点，这就需要有效的Caspase3抑制剂的研发。另一方面，目前对Caspase家族各成员的功能还不十分清楚，这还需要有选择性的Caspase抑制剂来作为工具药。本文对近来Caspase3抑制剂的研究进展情况作一综述。

     1 人工合成肽类Caspase3抑制剂

    Caspase3的酶切识别位点的特异性氨基酸序列为(P4)DXXD(P1)，特别是DEVD。基于此设计的Caspase3抑制剂AcDEVDfmk，AcDEVDCHO等在烧伤、脓血症中有效[1]。但这些抑制剂是不可逆的，同时还抑制其他非Caspase家族半胱氨酸蛋白酶，并且细胞渗透性差，在细胞水平效果差，因此需要在DXXD抑制剂结构基础上进行改造以得到更好的肽类抑制剂。

    D.S. Karanewsky等[2]采用构象限制的策略将肽抑制剂P2P3残基连接固定起来得到一系列新的Caspase1、Caspase3抑制剂。其中最好的一个化合物1抗Caspase3的活性为半数抑制浓度(IC50)=0.018 μmol/L，而抗Caspase1的活性为IC50=10.4 μmol/L，表现出良好的活性及选择性。

    Steven D. Linton等[3]以AcDEVDH为起点 ......

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