类风湿性关节炎症状与疗效关系的回归分析
[摘要] 目的：运用回归分析方法，探讨类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)症状与中、西药治疗疗效之间的关系。方法：413例确诊为活动期RA的病例来自9个临床中心，随机分成中药治疗组209例和西药治疗组204例。西药治疗方案包括非甾体抗炎药和慢作用药，中药治疗方案包括基础治疗和辨证用药。治疗前后收集患者的18项常见症状。疗效评价采用美国风湿病学会20%改善标准(the American college of rheumatology 20, ACR20)进行判断。数据分析主要采用Logistic回归和卡方检验。结果：中药治疗组中，关节疼痛、关节压痛和夜尿增多症状与治疗12周的疗效相关，其中关节疼痛和关节压痛症状与疗效呈正相关，夜尿增多则呈负相关；关节压痛、发热和小便黄浊症状与治疗24周的疗效相关，其中关节压痛、发热与疗效呈正相关，小便黄浊则呈负相关。西药治疗组中，关节压痛、口渴和眩晕症状与治疗12周的疗效相关，其中关节压痛、口渴与疗效呈正相关，眩晕则呈负相关；关节压痛、肢体困重症状与治疗24周的疗效相关，其中关节压痛与疗效呈正相关，肢体困重则呈负相关。将回归分析结果中显示的相关性症状列入治疗的适应证，分析后的结果表明：中、西药治疗组的疗效均有所提高。结论：中、西药治疗RA的疗效与一些症状之间存在一定的相关性，应加强症状对疗效影响的研究，将症状纳入药物治疗的适应证。
[关键词] 关节炎, 类风湿; 回归分析; 症状; 治疗结果
Correlations of clinical symptoms and treatment efficacy in patients with rheumatoid arthritis treated with Chinese herbal drugs or Western medicine
L AiPing, HE YiTing, ZHA QingLin, YAN XiaoPing, SU Li, SONG YueJin, ZENG ShengPing, LIU Wei, FENG XingHua, QIAN Xian, ZHU WanHua
(Institute of Basic Theory, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100700, China; Department of Clinical Epidemiology, Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou, Guangdong Province 510120, China; National Center of Pharmaceutical Engineering Research, Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine, Nanchang, Jiangxi Province 330006, China; Department of Rheumatology, ChinaJapan Friendship Hospital, Beijing 100029, China; Department of Rheumatology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; Hubei Academy of Traditional Chinese Medicine, Wuhan, Hubei Province 430074, China; Department of Rheumatology, Affiliated Hospital, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, Sichuan Province 610075, China; Department of Rheumatology, First Hospital, Tianjin College of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; Department of Rheumatology, Guang’anmen Hospital, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100053, China; Department of Rheumatology, Jiangsu Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu Province 210029, China; Nantong Liangchun Clinical Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Nantong, Jiangsu Province 226000, China)
ABSTRACT Objective: To evaluate the correlations between clinical symptoms and treatment efficacy in patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods: Four hundred and thirteen patients were included in the clinical trial from 9 clinical centers. They were randomly divided into Western medicinetreated group with 204 cases and Chinese herbal drugtreated group with 209 cases. Eighteen clinical symptoms were evaluated before and after treatment. The Western medicine therapy included voltaren extended release tablets, methotrexate and sulfasalazine. The Chinese herbal drug therapy included glucosidorum Tripterygii totorum tablets and Yishen Juanbi Tablets combined with treatment based on syndrome differentiation. The American college of rheumatology 20 (ACR20) was used as efficacy evaluation criteria. Results: In the Chinese herbal drugtreated group, clinical symptoms such as arthralgia and tenderness of joints were positively correlated with the efficacy after 12week treatment, while frequent urination at night was negatively correlated. In the same group, tenderness of joints and fever were positively correlated with the efficacy after 24week treatment, while deepcolored and turbid urine was negatively correlated. In the Western medicinetreated group, tenderness of joints and thirst were positively correlated with the efficacy after 12week treatment, while vertigo was negatively correlated. And in the same group, tenderness of joints was positively correlated with the efficacy after 24week treatment, while heaviness of limbs was negatively correlated to the efficacy. The statistical results showed that the treatment efficacy was improved when the correlated symptoms were included in the indications. Conclusion: The treatment efficacy of RA is correlated with some symptoms, so further studies should proceed on these correlations in order to achieve better treatment outcome.
KEY WORDS arthritis, rheumatoid; regression analysis; symptoms; treatment outcome
症状是指通过询问所得到的与疾病相关的信息，是中医问诊的主要内容，是中医辨证分型的基础[1]。多元统计分析在中医证候研究方面已取得了一定的经验[2]。根据中医证候理论，采用多中心临床研究方法，搜集某种疾病经同一处方治疗后与疗效有关或无关症状的集合，运用Logistic回归分析方法，找出与疗效相关的症状，有助于进一步提高药物治疗的针对性及临床治疗的效果。本研究运用上述方法，对413例类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者进行了疗效与症状的回归分析，探索疗效与症状的可能关系，从中医证候理论出发，为进一步提高疗效提供科学的方法和依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 RA诊断标准 根据1987年美国风湿病学会(American Rheumatism Association)修订的诊断标准[3]。(1)晨僵：关节及其周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续1 h，病程≥6周；(2)至少3个以上关节部位的关节炎：医生观察到至少3个以上关节部位(有14个可能累及的部位：左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和趾关节)，同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起)，病程≥6周；(3)手关节的关节炎：腕、掌指或近端指间关节中，至少有一个关节肿胀，病程≥6周；(4)对称性关节炎：身体两侧相同关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称)，病程≥6周；(5)类风湿结节：医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节；(6)类风湿因子阳性：任何检测方法证明类风湿因子含量异常，所用方法在正常人群中的阳性率<5%；(7)放射学改变：在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变，必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质疏松。上述7项中有4项者即可诊断为RA。
1.1.2 RA病情活动标准[3] (1)≥3个关节肿胀；(2)≥6个关节压痛；(3)晨僵≥30 min；(4)红细胞沉降率≥28 mm/h或C反应蛋白质水平较正常值高20%。
1.1.3 纳入标准 必须全部符合以下三项标准：(1)活动期RA患者，关节功能分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；(2)具备患者或其家属(监护人)签署的同意参加本试验的承诺书；(3)年龄18～65岁。
1.2 一般资料 2002年6月1日～2003年12月31日，在全国9个中心随机选取413例活动期RA患者，按多中心分层随机原则分为西药治疗组和中药治疗组。西药治疗组204例，男31例，女173例，平均年龄(46.64±12.23)岁；中药治疗组209例，男35例，女174例，平均年龄(49.76±11.92)岁。
1.3 治疗方案
1.3.1 西药治疗方案 非甾体类抗炎药和慢作用药。(1)非甾体类抗炎药：扶他林缓释片，75 mg/次，1次/d，饭后口服，待急性炎症得到有效控制后停用。(2)慢作用药：甲氨蝶呤，口服，每周1次，起始剂量5 mg/次，以后每次增加2.5 mg，一般剂量7.5～15 mg/次，维持剂量2.5～7.5mg/次；柳氮磺胺吡啶，口服，起始剂量250 mg/次，2次/d，以后每周增加日剂量250 mg，至500～1 000 mg/次，4次/d，待病情缓解后逐渐减至维持量500 mg/次，3～4次/d。
1.3.2 中药治疗方案 基础治疗联合辨证施治。(1)基础治疗：雷公藤多苷片，10 mg/次，3次/d，饭后温开水送服；益肾蠲痹丸，8 g/次，3次/d，饭后温开水送服。(2)辨证施治：寒湿阻络型，服寒湿痹颗粒(乌头汤加减：制川乌6 g，制草乌6 g，桂枝12 g，赤芍12 g，羌活10 g，秦艽10 g，当归10 g，茯苓12 g，炙甘草6 g)，5 g/d；湿热阻络型，服湿热痹颗粒(宣痹汤合三妙散加减：防己10 g，蚕砂20 g，生薏苡仁30 g，连翘12 g，苍术15 g，黄柏12 g，怀牛膝25 g，桑枝30 g，忍冬藤30 g，当归10 g)，5 g/d；寒热错杂型，服寒热痹颗粒(桂枝芍药知母汤加减：桂枝10 g，赤芍12 g，知母15 g，麻黄6 g，防己10 g，威灵仙15 g，独活15 g，当归10 g，细辛3 g，忍冬藤30 g，甘草6 g)，10 g/d；肝肾亏损、痰瘀痹阻型，服尪痹颗粒(独活寄生汤加减：独活15 g，桑寄生12 g，秦艽12 g，杜仲12 g，怀牛膝15 g，川芎6 g，赤、白芍各12 g，威灵仙12 g，生、熟地各12 g，知母10 g，鸡血藤30 g，桃仁10 g，红花10 g，茯苓12 g，白芥子10 g，生甘草10 g)，6 g/d。以上中药，3次/d，温开水冲服。
1.4 观察指标 初诊及治疗后2、4、8、12、16、20、24周时，观察并记录关节压痛、关节发热、关节疼痛、关节肿胀、屈伸不利、关节怕冷、口渴、肢体麻木、夜尿增多、手足不温、精神疲乏、烦闷不安、发热、腰膝酸软、眩晕、畏寒、小便黄浊、肢体困重等18项症状，按严重程度分为无、轻、中、重，分别记为0、1、2、3分。
疗效评价标准参照美国风湿病学会20%改善标准(the American college of rheumatology 20, ACR20)[4]：关节压痛数改善程度、关节肿胀数改善程度、患者对疾病活动的总体评价、医生对疾病活动的总体评价及急性期反应物5项指标改善程度均≥20%为有效，否则为无效。各项指标改善百分率＝(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%。
1.5 统计学方法 所有实验数据均采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。(1)Logistic回归分析：以3个月和6个月的疗效作为因变量，以患者初诊时的18项症状作为协变量，选用基于似然比统计量的逐步向前法。入选标准，即进入模型的最低指定P值为0.5；剔除标准，即对已进入模型的变量，不删除的最低指定P值为0.2。(2)显著性检验：疗效比较采用卡方检验。
2 结果
2.1 中药治疗组和西药治疗组临床疗效的比较 治疗12周后中药治疗组、西药治疗组的有效率分别为31.58%(66/209)、35.29%(72/204)；治疗24周后中药治疗组、西药治疗组的有效率则分别为51.67%(108/209)、62.25%(127/204)，均超过50%，两者比较有统计学差异(χ2＝4.71, P<0.05)。提示：根据ACR20进行疗效评价，西医治疗组治疗24周的疗效较好。
2.2 中药治疗组症状与疗效的分析 中药治疗12周后，关节疼痛及关节压痛的优势比(odds ratio, OR)均>1(P＝0.01, P＝0.00)，提示中药对于有关节疼痛及关节压痛症状的患者疗效更好。夜尿增多的OR<1(P＝0.00)，提示中药对于有夜尿增多症状的患者疗效较差。见表1。
表1 中药治疗12周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 1 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 12week treatment in Chinese herbal drugtreated group
进一步分析症状组合与疗效的关系。如果将肢体困重纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为18.75%(6/32)、34.38%(11/32)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周的疗效分别为33.82%(23/68)、50.00%(34/68)。如果将肢体困重不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为14.63%(6/41)、36.59%(15/41)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周后的疗效分别为45.59%(31/68)、70.59%(48/68)。由此可见，在中药治疗过程中将肢体困重不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛评分为中度以上时，治疗12周的疗效从33.82%提高到了45.59%，治疗24周的疗效则提高了约20%，差异有统计学意义(χ2＝6.02, P<0.05)。
中药治疗24周后，关节压痛及发热的OR均>1(P＝0.00, P＝0.02)，提示中药对于治疗有关节压痛及发热症状的患者疗效更好。小便黄浊的OR<1(P＝0.05)，提示中药对于治疗有小便黄浊症状的患者疗效较差。见表2。
表2 中药治疗24周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 2 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 24week treatment in Chinese herbal drugtreated group
进一步分析症状组合与疗效的关系。如果将小便黄浊纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为19.61%(10/51)、39.22%(20/51)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周的疗效分别为45.26%(43/95)、70.53%(67/95)。如果将小便黄浊不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为27.78%(10/36)、61.11%(22/36)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周的疗效分别为40.91%(9/22)、81.82%(18/22)。由此可见，在中药治疗过程中将小便黄浊不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛评分为轻度以下时，治疗12周、24周的疗效均有提高，其中治疗24周疗效的提高尤为明显(χ2＝4.05, P<0.05)。
2.3 西药治疗组症状与疗效的分析 西药治疗组治疗12周后，关节压痛和口渴的OR均>1(P＝0.00, P＝0.01)，提示有此类症状的患者疗效更好；眩晕的OR<1(P＝0.04)，提示有眩晕症状的患者疗效较差。见表3。
表3 西药治疗12周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 3 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 12week treatment in Western medicinetreated group
进一步分析症状组合与疗效的关系。如果将口渴纳入中药治疗的适应症，眩晕排除出中药治疗的适应症，则当关节压痛评分为中度以上时，西药治疗组治疗12周、24周的疗效均有所提高。见表4。
表4 西药治疗组关节压痛、口渴、眩晕不同症状组合的ACR20疗效分析(略)
Tab 4 Relationships between treatment efficacy (ACR20) and multiple combination of clinical symptoms in Western medicinetreated gruop
*P<0.05, vs average efficacy
西药治疗组治疗24周后，关节压痛的OR>1(P＝0.01)，提示有此症状的患者疗效更好；肢体困重的OR<1(P＝0.01)，提示有肢体困重症状的患者疗效较差。见表5。
表5 西药治疗24周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 5 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 24week treatment in Western medicinetreated group
3 讨论
RA属中医痹病范畴，中医认为肝肾亏损是导致本病发生的根本原因，外感风寒湿热之邪是引起本病的外因，而经络痹阻、气血不畅是其基本的病理特征。综合有关RA的中医药临床研究文献，可将其归纳为寒湿阻络、湿热阻络、寒热错杂、肝肾亏损兼痰瘀痹阻四大证型，临床上除了予以一般的辨证论治外，补益肝肾、化瘀通络则贯穿于本病治疗的全过程[5～9]。雷公藤制剂是公认的治疗RA的有效药物，不少医家将其列为西药治疗的二线药物[10,11]。益肾蠲痹丸是根据著名中医专家朱良春的经验方研制的治疗RA的国家三类新药，临床和实验研究证明，该药具有显著的补肾化瘀作用，能调节免疫功能并修复因RA引起的骨质破坏[12～15]。中药汤剂是中医临床治疗疾病的重要手段，依据“辨证论治”、“理法方药”理论研制的有效汤药，如乌头汤、宣痹汤、三妙散、桂枝芍药知母汤和独活寄生汤等，皆是中医临床治疗痹病的传统名方，经千百年的临床实践，疗效确切，现已广泛地用于治疗RA，并取得了较好的疗效[16～23]。
现代医学大多重视与疾病有直接关联的临床症状，并将其纳入疾病诊断和疗效评价标准之中，例如RA的关节疼痛症状[24]，而对于其他与诊断无关的症状则关注不够，例如RA的眩晕、夜尿增多症状等。中医学以患者的症状作为辨证分类和处方用药的依据。因此，症状的有效组合是中医辨证分类的重要基础。目前，辨证分类所依据的症状组合多是根据经验而定，缺乏客观的标准，一定程度上阻碍了其进一步的发展[25，26]。我们对RA患者18项症状进行因子分析的结果表明：4个公因子的贡献率都接近20%或以上，累积贡献率达到97.54%，基本能反映调查的整体性；同时公因子1～4分别反映了关节病情、中医寒证、虚证和热证的临床表现。提示：中医传统辨证分类法符合现代统计学基础[27]。
对于中医理论来说，与疾病诊断非相关的症状也可以影响疾病的治疗效果，但现代医学则缺乏这方面的相关报道。本研究结果表明：中药治疗组中，关节疼痛、关节压痛和夜尿增多症状与治疗12周的疗效相关，其中关节疼痛和关节压痛症状与疗效呈正相关，夜尿增多则呈负相关；关节压痛、发热和小便黄浊症状与治疗24周的疗效相关，其中关节压痛、发热与疗效呈正相关，小便黄浊则呈负相关。西药治疗组中，关节压痛、口渴、眩晕症状与治疗12周的疗效相关，其中关节压痛、口渴与疗效呈正相关，眩晕则呈负相关；关节压痛、肢体困重症状与治疗24周的疗效相关，其中关节压痛与疗效呈正相关，肢体困重则呈负相关。提示：症状可以影响疾病的治疗效果，不仅影响中药的治疗，亦影响西药的治疗。
随着现代医学的发展，越来越多的学者认识到人类疾病进入了个性化治疗时代[28]。就目前现代医学的发展而言，根据个体遗传信息特征进行个性化的治疗还为时尚早，相比而言，中医辨证论治是根据患者的宏观信息进行的个性化治疗。我们将回归分析结果中显示的相关性症状列入治疗的适应症中，对原始数据进行再次分析，结果表明中药治疗12周的疗效从33.82%提高到45.59%，其治疗24周的疗效则提高了约20%；西药治疗12周和24周的疗效亦得到了相应提高。提示：症状能够作为辨证论治乃至个体化治疗的有效信息，值得深入研究。
现代医学也开始注意对疾病症状进行因子分析，但大多是对与诊断相关的症状进行再次分类，未注意与诊断无关的一些症状，同时也没有进行症状与疗效之间相关性的探索[29]。张琴等[30]采用聚类分析和因子分析结合，分析中医证候变量与肝炎后分类的关系，发现证候变量与中医肝硬化证候之间具有数学逻辑关系。我们以往的研究表明：慢性胃炎患者幽门螺杆菌感染和胃黏膜淋巴细胞浸润情况与患者的症状之间存在一定的关联性，其中以非消化系统症状的贡献率更大[31,32]。这些研究结果表明，加强症状在疾病诊断分类、疗效评价和作用方面的研究，有助于阐明中医证候分类的科学性。
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[本文编辑] 黄文华 周庆辉
[基金项目] 国家自然科学基金重大计划重点项目(No. 90209002)；国家“十五”攻关计划资助项目(No. 2001BA701A17)；国家自然科学基金资助项目(No. 3042121)
(中国中医研究院基础理论研究所，北京 100700; 广州中医药大学第二附属医院临床流行病学室，广东 广州 510120; 江西中医学院国家制药工程研究中心，江西 南昌 330006; 北京中日友好医院中医风湿病科，北京 100029; 上海中医药大学龙华医院风湿科，上海 200032; 湖北省中医药研究院，湖北 武汉 430074; 成都中医药大学附属医院风湿免疫科，四川 成都 610075; 天津中医学院第一附属医院风湿科，天津 300193; 中国中医研究院广安门医院风湿免疫科，北京 100053; 江苏省中医院风湿免疫科，江苏 南京 210029; 南通良春中医药临床研究所，江苏 南通 226000), http://www.100md.com(吕爱平，何羿婷，查青林，闫小萍，苏励，宋跃进，曾升)
[关键词] 关节炎, 类风湿; 回归分析; 症状; 治疗结果
Correlations of clinical symptoms and treatment efficacy in patients with rheumatoid arthritis treated with Chinese herbal drugs or Western medicine
L AiPing, HE YiTing, ZHA QingLin, YAN XiaoPing, SU Li, SONG YueJin, ZENG ShengPing, LIU Wei, FENG XingHua, QIAN Xian, ZHU WanHua
(Institute of Basic Theory, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100700, China; Department of Clinical Epidemiology, Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou, Guangdong Province 510120, China; National Center of Pharmaceutical Engineering Research, Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine, Nanchang, Jiangxi Province 330006, China; Department of Rheumatology, ChinaJapan Friendship Hospital, Beijing 100029, China; Department of Rheumatology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; Hubei Academy of Traditional Chinese Medicine, Wuhan, Hubei Province 430074, China; Department of Rheumatology, Affiliated Hospital, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, Sichuan Province 610075, China; Department of Rheumatology, First Hospital, Tianjin College of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China; Department of Rheumatology, Guang’anmen Hospital, China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100053, China; Department of Rheumatology, Jiangsu Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing, Jiangsu Province 210029, China; Nantong Liangchun Clinical Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Nantong, Jiangsu Province 226000, China)
ABSTRACT Objective: To evaluate the correlations between clinical symptoms and treatment efficacy in patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods: Four hundred and thirteen patients were included in the clinical trial from 9 clinical centers. They were randomly divided into Western medicinetreated group with 204 cases and Chinese herbal drugtreated group with 209 cases. Eighteen clinical symptoms were evaluated before and after treatment. The Western medicine therapy included voltaren extended release tablets, methotrexate and sulfasalazine. The Chinese herbal drug therapy included glucosidorum Tripterygii totorum tablets and Yishen Juanbi Tablets combined with treatment based on syndrome differentiation. The American college of rheumatology 20 (ACR20) was used as efficacy evaluation criteria. Results: In the Chinese herbal drugtreated group, clinical symptoms such as arthralgia and tenderness of joints were positively correlated with the efficacy after 12week treatment, while frequent urination at night was negatively correlated. In the same group, tenderness of joints and fever were positively correlated with the efficacy after 24week treatment, while deepcolored and turbid urine was negatively correlated. In the Western medicinetreated group, tenderness of joints and thirst were positively correlated with the efficacy after 12week treatment, while vertigo was negatively correlated. And in the same group, tenderness of joints was positively correlated with the efficacy after 24week treatment, while heaviness of limbs was negatively correlated to the efficacy. The statistical results showed that the treatment efficacy was improved when the correlated symptoms were included in the indications. Conclusion: The treatment efficacy of RA is correlated with some symptoms, so further studies should proceed on these correlations in order to achieve better treatment outcome.
KEY WORDS arthritis, rheumatoid; regression analysis; symptoms; treatment outcome
症状是指通过询问所得到的与疾病相关的信息，是中医问诊的主要内容，是中医辨证分型的基础[1]。多元统计分析在中医证候研究方面已取得了一定的经验[2]。根据中医证候理论，采用多中心临床研究方法，搜集某种疾病经同一处方治疗后与疗效有关或无关症状的集合，运用Logistic回归分析方法，找出与疗效相关的症状，有助于进一步提高药物治疗的针对性及临床治疗的效果。本研究运用上述方法，对413例类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者进行了疗效与症状的回归分析，探索疗效与症状的可能关系，从中医证候理论出发，为进一步提高疗效提供科学的方法和依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 RA诊断标准 根据1987年美国风湿病学会(American Rheumatism Association)修订的诊断标准[3]。(1)晨僵：关节及其周围的僵硬感在获得最大改善前至少持续1 h，病程≥6周；(2)至少3个以上关节部位的关节炎：医生观察到至少3个以上关节部位(有14个可能累及的部位：左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和趾关节)，同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起)，病程≥6周；(3)手关节的关节炎：腕、掌指或近端指间关节中，至少有一个关节肿胀，病程≥6周；(4)对称性关节炎：身体两侧相同关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称)，病程≥6周；(5)类风湿结节：医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节；(6)类风湿因子阳性：任何检测方法证明类风湿因子含量异常，所用方法在正常人群中的阳性率<5%；(7)放射学改变：在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变，必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质疏松。上述7项中有4项者即可诊断为RA。
1.1.2 RA病情活动标准[3] (1)≥3个关节肿胀；(2)≥6个关节压痛；(3)晨僵≥30 min；(4)红细胞沉降率≥28 mm/h或C反应蛋白质水平较正常值高20%。
1.1.3 纳入标准 必须全部符合以下三项标准：(1)活动期RA患者，关节功能分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；(2)具备患者或其家属(监护人)签署的同意参加本试验的承诺书；(3)年龄18～65岁。
1.2 一般资料 2002年6月1日～2003年12月31日，在全国9个中心随机选取413例活动期RA患者，按多中心分层随机原则分为西药治疗组和中药治疗组。西药治疗组204例，男31例，女173例，平均年龄(46.64±12.23)岁；中药治疗组209例，男35例，女174例，平均年龄(49.76±11.92)岁。
1.3 治疗方案
1.3.1 西药治疗方案 非甾体类抗炎药和慢作用药。(1)非甾体类抗炎药：扶他林缓释片，75 mg/次，1次/d，饭后口服，待急性炎症得到有效控制后停用。(2)慢作用药：甲氨蝶呤，口服，每周1次，起始剂量5 mg/次，以后每次增加2.5 mg，一般剂量7.5～15 mg/次，维持剂量2.5～7.5mg/次；柳氮磺胺吡啶，口服，起始剂量250 mg/次，2次/d，以后每周增加日剂量250 mg，至500～1 000 mg/次，4次/d，待病情缓解后逐渐减至维持量500 mg/次，3～4次/d。
1.3.2 中药治疗方案 基础治疗联合辨证施治。(1)基础治疗：雷公藤多苷片，10 mg/次，3次/d，饭后温开水送服；益肾蠲痹丸，8 g/次，3次/d，饭后温开水送服。(2)辨证施治：寒湿阻络型，服寒湿痹颗粒(乌头汤加减：制川乌6 g，制草乌6 g，桂枝12 g，赤芍12 g，羌活10 g，秦艽10 g，当归10 g，茯苓12 g，炙甘草6 g)，5 g/d；湿热阻络型，服湿热痹颗粒(宣痹汤合三妙散加减：防己10 g，蚕砂20 g，生薏苡仁30 g，连翘12 g，苍术15 g，黄柏12 g，怀牛膝25 g，桑枝30 g，忍冬藤30 g，当归10 g)，5 g/d；寒热错杂型，服寒热痹颗粒(桂枝芍药知母汤加减：桂枝10 g，赤芍12 g，知母15 g，麻黄6 g，防己10 g，威灵仙15 g，独活15 g，当归10 g，细辛3 g，忍冬藤30 g，甘草6 g)，10 g/d；肝肾亏损、痰瘀痹阻型，服尪痹颗粒(独活寄生汤加减：独活15 g，桑寄生12 g，秦艽12 g，杜仲12 g，怀牛膝15 g，川芎6 g，赤、白芍各12 g，威灵仙12 g，生、熟地各12 g，知母10 g，鸡血藤30 g，桃仁10 g，红花10 g，茯苓12 g，白芥子10 g，生甘草10 g)，6 g/d。以上中药，3次/d，温开水冲服。
1.4 观察指标 初诊及治疗后2、4、8、12、16、20、24周时，观察并记录关节压痛、关节发热、关节疼痛、关节肿胀、屈伸不利、关节怕冷、口渴、肢体麻木、夜尿增多、手足不温、精神疲乏、烦闷不安、发热、腰膝酸软、眩晕、畏寒、小便黄浊、肢体困重等18项症状，按严重程度分为无、轻、中、重，分别记为0、1、2、3分。
疗效评价标准参照美国风湿病学会20%改善标准(the American college of rheumatology 20, ACR20)[4]：关节压痛数改善程度、关节肿胀数改善程度、患者对疾病活动的总体评价、医生对疾病活动的总体评价及急性期反应物5项指标改善程度均≥20%为有效，否则为无效。各项指标改善百分率＝(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%。
1.5 统计学方法 所有实验数据均采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。(1)Logistic回归分析：以3个月和6个月的疗效作为因变量，以患者初诊时的18项症状作为协变量，选用基于似然比统计量的逐步向前法。入选标准，即进入模型的最低指定P值为0.5；剔除标准，即对已进入模型的变量，不删除的最低指定P值为0.2。(2)显著性检验：疗效比较采用卡方检验。
2 结果
2.1 中药治疗组和西药治疗组临床疗效的比较 治疗12周后中药治疗组、西药治疗组的有效率分别为31.58%(66/209)、35.29%(72/204)；治疗24周后中药治疗组、西药治疗组的有效率则分别为51.67%(108/209)、62.25%(127/204)，均超过50%，两者比较有统计学差异(χ2＝4.71, P<0.05)。提示：根据ACR20进行疗效评价，西医治疗组治疗24周的疗效较好。
2.2 中药治疗组症状与疗效的分析 中药治疗12周后，关节疼痛及关节压痛的优势比(odds ratio, OR)均>1(P＝0.01, P＝0.00)，提示中药对于有关节疼痛及关节压痛症状的患者疗效更好。夜尿增多的OR<1(P＝0.00)，提示中药对于有夜尿增多症状的患者疗效较差。见表1。
表1 中药治疗12周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 1 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 12week treatment in Chinese herbal drugtreated group
进一步分析症状组合与疗效的关系。如果将肢体困重纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为18.75%(6/32)、34.38%(11/32)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周的疗效分别为33.82%(23/68)、50.00%(34/68)。如果将肢体困重不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为14.63%(6/41)、36.59%(15/41)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周后的疗效分别为45.59%(31/68)、70.59%(48/68)。由此可见，在中药治疗过程中将肢体困重不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛评分为中度以上时，治疗12周的疗效从33.82%提高到了45.59%，治疗24周的疗效则提高了约20%，差异有统计学意义(χ2＝6.02, P<0.05)。
中药治疗24周后，关节压痛及发热的OR均>1(P＝0.00, P＝0.02)，提示中药对于治疗有关节压痛及发热症状的患者疗效更好。小便黄浊的OR<1(P＝0.05)，提示中药对于治疗有小便黄浊症状的患者疗效较差。见表2。
表2 中药治疗24周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 2 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 24week treatment in Chinese herbal drugtreated group
进一步分析症状组合与疗效的关系。如果将小便黄浊纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为19.61%(10/51)、39.22%(20/51)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周的疗效分别为45.26%(43/95)、70.53%(67/95)。如果将小便黄浊不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛症状评分≤1时，中药治疗12周、24周的疗效分别为27.78%(10/36)、61.11%(22/36)；当关节压痛症状评分≥2时，中药治疗12周、24周的疗效分别为40.91%(9/22)、81.82%(18/22)。由此可见，在中药治疗过程中将小便黄浊不纳入中药治疗的适应症，当关节压痛评分为轻度以下时，治疗12周、24周的疗效均有提高，其中治疗24周疗效的提高尤为明显(χ2＝4.05, P<0.05)。
2.3 西药治疗组症状与疗效的分析 西药治疗组治疗12周后，关节压痛和口渴的OR均>1(P＝0.00, P＝0.01)，提示有此类症状的患者疗效更好；眩晕的OR<1(P＝0.04)，提示有眩晕症状的患者疗效较差。见表3。
表3 西药治疗12周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 3 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 12week treatment in Western medicinetreated group
进一步分析症状组合与疗效的关系。如果将口渴纳入中药治疗的适应症，眩晕排除出中药治疗的适应症，则当关节压痛评分为中度以上时，西药治疗组治疗12周、24周的疗效均有所提高。见表4。
表4 西药治疗组关节压痛、口渴、眩晕不同症状组合的ACR20疗效分析(略)
Tab 4 Relationships between treatment efficacy (ACR20) and multiple combination of clinical symptoms in Western medicinetreated gruop
*P<0.05, vs average efficacy
西药治疗组治疗24周后，关节压痛的OR>1(P＝0.01)，提示有此症状的患者疗效更好；肢体困重的OR<1(P＝0.01)，提示有肢体困重症状的患者疗效较差。见表5。
表5 西药治疗24周后症状与疗效的回归分析(略)
Tab 5 Regression analysis of relationships between clinical symptoms and treatment efficacy after 24week treatment in Western medicinetreated group
3 讨论
RA属中医痹病范畴，中医认为肝肾亏损是导致本病发生的根本原因，外感风寒湿热之邪是引起本病的外因，而经络痹阻、气血不畅是其基本的病理特征。综合有关RA的中医药临床研究文献，可将其归纳为寒湿阻络、湿热阻络、寒热错杂、肝肾亏损兼痰瘀痹阻四大证型，临床上除了予以一般的辨证论治外，补益肝肾、化瘀通络则贯穿于本病治疗的全过程[5～9]。雷公藤制剂是公认的治疗RA的有效药物，不少医家将其列为西药治疗的二线药物[10,11]。益肾蠲痹丸是根据著名中医专家朱良春的经验方研制的治疗RA的国家三类新药，临床和实验研究证明，该药具有显著的补肾化瘀作用，能调节免疫功能并修复因RA引起的骨质破坏[12～15]。中药汤剂是中医临床治疗疾病的重要手段，依据“辨证论治”、“理法方药”理论研制的有效汤药，如乌头汤、宣痹汤、三妙散、桂枝芍药知母汤和独活寄生汤等，皆是中医临床治疗痹病的传统名方，经千百年的临床实践，疗效确切，现已广泛地用于治疗RA，并取得了较好的疗效[16～23]。
现代医学大多重视与疾病有直接关联的临床症状，并将其纳入疾病诊断和疗效评价标准之中，例如RA的关节疼痛症状[24]，而对于其他与诊断无关的症状则关注不够，例如RA的眩晕、夜尿增多症状等。中医学以患者的症状作为辨证分类和处方用药的依据。因此，症状的有效组合是中医辨证分类的重要基础。目前，辨证分类所依据的症状组合多是根据经验而定，缺乏客观的标准，一定程度上阻碍了其进一步的发展[25，26]。我们对RA患者18项症状进行因子分析的结果表明：4个公因子的贡献率都接近20%或以上，累积贡献率达到97.54%，基本能反映调查的整体性；同时公因子1～4分别反映了关节病情、中医寒证、虚证和热证的临床表现。提示：中医传统辨证分类法符合现代统计学基础[27]。
对于中医理论来说，与疾病诊断非相关的症状也可以影响疾病的治疗效果，但现代医学则缺乏这方面的相关报道。本研究结果表明：中药治疗组中，关节疼痛、关节压痛和夜尿增多症状与治疗12周的疗效相关，其中关节疼痛和关节压痛症状与疗效呈正相关，夜尿增多则呈负相关；关节压痛、发热和小便黄浊症状与治疗24周的疗效相关，其中关节压痛、发热与疗效呈正相关，小便黄浊则呈负相关。西药治疗组中，关节压痛、口渴、眩晕症状与治疗12周的疗效相关，其中关节压痛、口渴与疗效呈正相关，眩晕则呈负相关；关节压痛、肢体困重症状与治疗24周的疗效相关，其中关节压痛与疗效呈正相关，肢体困重则呈负相关。提示：症状可以影响疾病的治疗效果，不仅影响中药的治疗，亦影响西药的治疗。
随着现代医学的发展，越来越多的学者认识到人类疾病进入了个性化治疗时代[28]。就目前现代医学的发展而言，根据个体遗传信息特征进行个性化的治疗还为时尚早，相比而言，中医辨证论治是根据患者的宏观信息进行的个性化治疗。我们将回归分析结果中显示的相关性症状列入治疗的适应症中，对原始数据进行再次分析，结果表明中药治疗12周的疗效从33.82%提高到45.59%，其治疗24周的疗效则提高了约20%；西药治疗12周和24周的疗效亦得到了相应提高。提示：症状能够作为辨证论治乃至个体化治疗的有效信息，值得深入研究。
现代医学也开始注意对疾病症状进行因子分析，但大多是对与诊断相关的症状进行再次分类，未注意与诊断无关的一些症状，同时也没有进行症状与疗效之间相关性的探索[29]。张琴等[30]采用聚类分析和因子分析结合，分析中医证候变量与肝炎后分类的关系，发现证候变量与中医肝硬化证候之间具有数学逻辑关系。我们以往的研究表明：慢性胃炎患者幽门螺杆菌感染和胃黏膜淋巴细胞浸润情况与患者的症状之间存在一定的关联性，其中以非消化系统症状的贡献率更大[31,32]。这些研究结果表明，加强症状在疾病诊断分类、疗效评价和作用方面的研究，有助于阐明中医证候分类的科学性。
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[本文编辑] 黄文华 周庆辉
[基金项目] 国家自然科学基金重大计划重点项目(No. 90209002)；国家“十五”攻关计划资助项目(No. 2001BA701A17)；国家自然科学基金资助项目(No. 3042121)
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