胆固醇吸收抑制剂依折麦布的临床干预与应用
心血管病和糖尿病患者常伴有血脂异常,而血脂异常又是心血管疾病发生、发展的重要危险因素之一,其中血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与心血管事件的发生率和死亡率正相关,这种关系已通过大量的临床硬终点研究得以证实。因此,“积极调脂”的观念已被大家普遍接受。
调脂治疗的核心是降低LDL-C水平。有人主张采用大剂量他汀积极降脂,亦称强化降脂,尤其是对冠心病高危或极高危患者,LDL-C水平越低,临床获益越大。但是他汀类药物降LDL-C的疗效不具有线性的量效关系,即剂量增加1倍,其调脂疗效仅在原有基础上增加约6%(图1)。与此同时,国内外的流行病学调查结果显示,现有的临床调脂治疗水平也远未达到令人满意的程度。大剂量他汀在减少主要心血管终点事件的同时,其不良反应发生率也显著增加,特别是肝酶升高大于正常上限3倍的发生率有所增加。
近年来,不同类型调脂药物联合治疗血脂异常的方案,已逐渐受到人们的重视。联合治疗既可达到积极的调脂目的,又可平衡调整血脂谱的目的,从而最大程度地减少了增加单药剂量引起的潜在不良反应。
新型调脂药胆固醇吸收抑制剂——依折麦布(ezetimibe)的临床应用,为我们进行调脂治疗开拓了新的思路。依折麦布具有独特的作用机制,如果与他汀类联合应用,可有效降低LDL-C水平,同时也显示出良好的安全性。依折麦布为临床积极的调脂治疗提供了新的选择。
一、依折麦布的作用机制和药理学特性
依折麦布与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收。依折麦布的作用机制与其他作用于小肠的改变脂质特性的药物(如奥利司他)不同,它不是通过抑制胆固醇脂酶和胰脂酶的途径来抑制胆固醇和甘油三酯的吸收,也不改变胆固醇的跨细胞转运(如胆固醇酯转运抑制剂)(图2)。因此,依折麦布不影响脂溶性维生素、甘油三酯(TG)、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌醇等的吸收,不增加胆汁酸的分泌,而且胃肠道不良反应少,耐受性好。
口服依折麦布吸收迅速,80%以上主要通过葡萄糖苷酸途径代谢生成活性代谢产物——葡萄糖苷酸依折麦布,服药1~2小时后可达血药峰浓度,之后经肝肠循环被缓慢清除,半衰期大约为22小时,主要通过粪便排出。
依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢,与临床上广泛应用的他汀类、吉非贝齐、非诺贝特等在药代动力学上无显著的相互作用。依折麦布推荐的口服剂量为10 mg/天。患者的年龄、性别、种族等因素对依折麦布的药物代谢无影响。在老年、轻度肝功能不全、轻-中-重度肾功能不全的患者中均不需要调整依折麦布的剂量。
二、单用依折麦布降低血清LDL-C水平
依折麦布治疗高胆固醇血症患者的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究结果显示,依折麦布抑制胆固醇的吸收达54%,胆固醇合成代偿性增加89%。与基线相比,LDL-C、总胆固醇水平分别下降了20.4%和15.1%;油菜甾醇和谷甾醇的水平分别下降了41%和48%。
为了验证依折麦布在难治性、家族性及不能耐受他汀类药物的高脂血症患者中的疗效,Anthony等对200例家族性高脂血症患者进行了一项前瞻性研究。结果显示,在经治疗LDL-C水平未达到3.0 mmol/L(116 mg/dl)目标值的患者中,22%不能耐受较大剂量的他汀类治疗。此外研究还表明,依折麦布单药治疗可以使LDL-C下降7%,apoB下降11%。在他汀基础上联合依折麦布可使LDL-C达到3.0 mmol/L(116 mg/dl)目标值的患者比例从5.5%增加到18%。
三、依折麦布与他汀类药物联合应用的疗效
纯合子家族性高胆固醇血症患者心血管事件的发生率和死亡率很高。一项多中心、双盲、随机研究观察了依折麦布与阿托伐他汀、辛伐他汀联合使用的疗效和安全性。研究者将50例纯合子家族性高胆固醇血症患者随机分为3组:阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg/天单药治疗组(n=17)、依折麦布10 mg/天与阿托伐他汀或辛伐他汀40 mg/天联用治疗组(n=16)、依折麦布10 mg/天与阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg/天联用治疗组(n=17)。结果显示,依折麦布与阿托伐他汀或辛伐他汀40 mg/天联用组与单用他汀组相比,LDL-C水平下降更显著(20.7%对比6.7%,P=0.007);依折麦布联合80 mg/天他汀组LDL-C水平下降较单用他汀组增加20.5%(P=0.0001)。
近期的一项国际、多中心、双盲研究,入选接受阿托伐他汀10 mg/天治疗6周以上的高胆固醇血症伴动脉粥样硬化患者435例。进入研究后,所有患者随机接受阿托伐他汀20 mg/天,以及依折麦布10 mg/天+辛伐他汀20 mg/天治疗。研究结果显示,从阿托伐他汀10 mg/天转换到依折麦布10 mg/天+辛伐他汀20 mg/天治疗,LDL-C的下降幅度优于阿托伐他汀剂量翻倍(32.8% 对比20.3%),并且LDL-C水平<2.5 mmol/L的患者比例也显著增高(77.9%对比51.9%)。依折麦布+辛伐他汀的联合疗法显著提高了高危患者的LDL-C达标率。对所有他汀类药物来说,依折麦布与最小剂量他汀联用的LDL-C降低幅度,相当于各种他汀单药治疗相应最高剂量的疗效。
依折麦布10 mg/天与他汀联用的疗效在4项为期12周的国际多中心临床研究中获得了准确评价,其中阿托伐他汀和辛伐他汀为10~80 mg/天,普伐他汀和洛伐他汀为10~40 mg/天。结果显示,依折麦布联合辛伐他汀(10~80 mg)治疗可使LDL-C的降幅达44%~57%;联合阿托伐他汀(10~80 mg)的降幅达50%~60%;联合普伐他汀(10~40 mg)的降幅为34%~41%;联合洛伐他汀(10~40 mg)的降幅为33%~45%。
研究结果再次证实,依折麦布与最低剂量他汀联用的降LDL-C疗效,相当于各种他汀单药最高剂量的疗效。同样,在降低甘油三酯(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的疗效上,联合用药组也较他汀单药治疗组更优越,且耐受性良好。
四、依折麦布与非诺贝特联用的降脂疗效
混合型高脂血症常需要联合降脂药物治疗,而他汀与贝特类联用存在安全性顾虑。由法国和美国研究者共同进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究显示,依折麦布(EZE)与非诺贝特(FENO)联合使用,可有效改善混合型高脂血症患者的血脂水平。
最近发表的依折麦布与非诺贝特联用治疗混合型高脂血症的长期疗效和安全性研究,共纳入587例混合型高脂血症患者,他们分别接受EZE10 mg、FENO160 mg、FENO160 mg+EZE 10mg和安慰剂,在完成12周的随机、双盲的基础研究后,FENO+EZE组及FENO组的患者继续前12周的治疗,随即进入为期48周的双盲、扩展研究;而EZE组与安慰剂组的患者则由基础治疗分别转入FENO+EZE组和FENO组。
48周的扩展研究结果显示,FENO+EZE组(n=340)的LDL-C降幅显著优于FENO组(n=236)(22%对比9%,P<0.001),TG、HDL-C、总胆固醇、非HDL-C和apoB等血脂指标也获得同样的改善。两组患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于正常上限3倍的患者比例相同,无肌痛或肌酸激酶(CK)大于正常上限10倍者。从上述结果可以看出,依折麦布与非诺贝特联用治疗混合型高脂血症有良好的长期疗效、安全性和耐受性。(J Am Coll Cardiol 2006, 47: 1586)
五、依折麦布降低C-反应蛋白水平
一项前瞻性研究对1089例高血脂患者(基线水平LDL-C≥3.75~6.50 mmol/L,TG≤4.0 mmol/L)进行了临床观察。所有患者随机接受依折麦布10 mg、辛伐他汀单药治疗(10、20、40、80 mg)、依折麦布10 mg联合辛伐他汀(10、20、40、80 mg)治疗。结果显示,依折麦布联合辛伐他汀治疗与辛伐他汀单药治疗相比,高敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平的降幅增加了1倍以上(33.3%对比14.3%),而且在辛伐他汀的每个治疗剂量水平上联用依折麦布,均可使hs-CRP水平进一步降低,说明依折麦布联合辛伐他汀的抗炎作用显著优于单用辛伐他汀。
六、临床应用展望
依折麦布作为一种新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,临床上主要与他汀类药物联合应用,或用于不能耐受他汀类治疗的患者。单用依折麦布可使LDL-C水平降低16%~19%,在他汀类基础上联用依折麦布可使LDL-C水平进一步下降15%~25%。此外,短期和长期的研究表明,依折麦布联用非诺贝特可显著降低混合型高脂血症患者的LDL-C、总胆固醇、TG水平,同时提高HDL-C水平。
目前,有关依折麦布与他汀类联用在动脉粥样硬化进展(ENHANCE)、主要心血管事件发生率和死亡率(SEAS)、心肾功能保护(SHARP)、急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)等方面的临床硬终点试验正在进行中,总共涉及21000例患者,依折麦布联合辛伐他汀治疗的第一个临床硬终点研究——ENHANCE结果,预计于2006年公布,届时将揭示依折麦布与他汀类联用在延缓和逆转颈动脉粥样硬化病变进展方面的疗效。
(参考文献从略), 百拇医药
调脂治疗的核心是降低LDL-C水平。有人主张采用大剂量他汀积极降脂,亦称强化降脂,尤其是对冠心病高危或极高危患者,LDL-C水平越低,临床获益越大。但是他汀类药物降LDL-C的疗效不具有线性的量效关系,即剂量增加1倍,其调脂疗效仅在原有基础上增加约6%(图1)。与此同时,国内外的流行病学调查结果显示,现有的临床调脂治疗水平也远未达到令人满意的程度。大剂量他汀在减少主要心血管终点事件的同时,其不良反应发生率也显著增加,特别是肝酶升高大于正常上限3倍的发生率有所增加。
近年来,不同类型调脂药物联合治疗血脂异常的方案,已逐渐受到人们的重视。联合治疗既可达到积极的调脂目的,又可平衡调整血脂谱的目的,从而最大程度地减少了增加单药剂量引起的潜在不良反应。
新型调脂药胆固醇吸收抑制剂——依折麦布(ezetimibe)的临床应用,为我们进行调脂治疗开拓了新的思路。依折麦布具有独特的作用机制,如果与他汀类联合应用,可有效降低LDL-C水平,同时也显示出良好的安全性。依折麦布为临床积极的调脂治疗提供了新的选择。
一、依折麦布的作用机制和药理学特性
依折麦布与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合,选择性地强效抑制小肠胆固醇和植物甾醇的吸收。依折麦布的作用机制与其他作用于小肠的改变脂质特性的药物(如奥利司他)不同,它不是通过抑制胆固醇脂酶和胰脂酶的途径来抑制胆固醇和甘油三酯的吸收,也不改变胆固醇的跨细胞转运(如胆固醇酯转运抑制剂)(图2)。因此,依折麦布不影响脂溶性维生素、甘油三酯(TG)、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌醇等的吸收,不增加胆汁酸的分泌,而且胃肠道不良反应少,耐受性好。
口服依折麦布吸收迅速,80%以上主要通过葡萄糖苷酸途径代谢生成活性代谢产物——葡萄糖苷酸依折麦布,服药1~2小时后可达血药峰浓度,之后经肝肠循环被缓慢清除,半衰期大约为22小时,主要通过粪便排出。
依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢,与临床上广泛应用的他汀类、吉非贝齐、非诺贝特等在药代动力学上无显著的相互作用。依折麦布推荐的口服剂量为10 mg/天。患者的年龄、性别、种族等因素对依折麦布的药物代谢无影响。在老年、轻度肝功能不全、轻-中-重度肾功能不全的患者中均不需要调整依折麦布的剂量。
二、单用依折麦布降低血清LDL-C水平
依折麦布治疗高胆固醇血症患者的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究结果显示,依折麦布抑制胆固醇的吸收达54%,胆固醇合成代偿性增加89%。与基线相比,LDL-C、总胆固醇水平分别下降了20.4%和15.1%;油菜甾醇和谷甾醇的水平分别下降了41%和48%。
为了验证依折麦布在难治性、家族性及不能耐受他汀类药物的高脂血症患者中的疗效,Anthony等对200例家族性高脂血症患者进行了一项前瞻性研究。结果显示,在经治疗LDL-C水平未达到3.0 mmol/L(116 mg/dl)目标值的患者中,22%不能耐受较大剂量的他汀类治疗。此外研究还表明,依折麦布单药治疗可以使LDL-C下降7%,apoB下降11%。在他汀基础上联合依折麦布可使LDL-C达到3.0 mmol/L(116 mg/dl)目标值的患者比例从5.5%增加到18%。
三、依折麦布与他汀类药物联合应用的疗效
纯合子家族性高胆固醇血症患者心血管事件的发生率和死亡率很高。一项多中心、双盲、随机研究观察了依折麦布与阿托伐他汀、辛伐他汀联合使用的疗效和安全性。研究者将50例纯合子家族性高胆固醇血症患者随机分为3组:阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg/天单药治疗组(n=17)、依折麦布10 mg/天与阿托伐他汀或辛伐他汀40 mg/天联用治疗组(n=16)、依折麦布10 mg/天与阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg/天联用治疗组(n=17)。结果显示,依折麦布与阿托伐他汀或辛伐他汀40 mg/天联用组与单用他汀组相比,LDL-C水平下降更显著(20.7%对比6.7%,P=0.007);依折麦布联合80 mg/天他汀组LDL-C水平下降较单用他汀组增加20.5%(P=0.0001)。
近期的一项国际、多中心、双盲研究,入选接受阿托伐他汀10 mg/天治疗6周以上的高胆固醇血症伴动脉粥样硬化患者435例。进入研究后,所有患者随机接受阿托伐他汀20 mg/天,以及依折麦布10 mg/天+辛伐他汀20 mg/天治疗。研究结果显示,从阿托伐他汀10 mg/天转换到依折麦布10 mg/天+辛伐他汀20 mg/天治疗,LDL-C的下降幅度优于阿托伐他汀剂量翻倍(32.8% 对比20.3%),并且LDL-C水平<2.5 mmol/L的患者比例也显著增高(77.9%对比51.9%)。依折麦布+辛伐他汀的联合疗法显著提高了高危患者的LDL-C达标率。对所有他汀类药物来说,依折麦布与最小剂量他汀联用的LDL-C降低幅度,相当于各种他汀单药治疗相应最高剂量的疗效。
依折麦布10 mg/天与他汀联用的疗效在4项为期12周的国际多中心临床研究中获得了准确评价,其中阿托伐他汀和辛伐他汀为10~80 mg/天,普伐他汀和洛伐他汀为10~40 mg/天。结果显示,依折麦布联合辛伐他汀(10~80 mg)治疗可使LDL-C的降幅达44%~57%;联合阿托伐他汀(10~80 mg)的降幅达50%~60%;联合普伐他汀(10~40 mg)的降幅为34%~41%;联合洛伐他汀(10~40 mg)的降幅为33%~45%。
研究结果再次证实,依折麦布与最低剂量他汀联用的降LDL-C疗效,相当于各种他汀单药最高剂量的疗效。同样,在降低甘油三酯(TG)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的疗效上,联合用药组也较他汀单药治疗组更优越,且耐受性良好。
四、依折麦布与非诺贝特联用的降脂疗效
混合型高脂血症常需要联合降脂药物治疗,而他汀与贝特类联用存在安全性顾虑。由法国和美国研究者共同进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究显示,依折麦布(EZE)与非诺贝特(FENO)联合使用,可有效改善混合型高脂血症患者的血脂水平。
最近发表的依折麦布与非诺贝特联用治疗混合型高脂血症的长期疗效和安全性研究,共纳入587例混合型高脂血症患者,他们分别接受EZE10 mg、FENO160 mg、FENO160 mg+EZE 10mg和安慰剂,在完成12周的随机、双盲的基础研究后,FENO+EZE组及FENO组的患者继续前12周的治疗,随即进入为期48周的双盲、扩展研究;而EZE组与安慰剂组的患者则由基础治疗分别转入FENO+EZE组和FENO组。
48周的扩展研究结果显示,FENO+EZE组(n=340)的LDL-C降幅显著优于FENO组(n=236)(22%对比9%,P<0.001),TG、HDL-C、总胆固醇、非HDL-C和apoB等血脂指标也获得同样的改善。两组患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于正常上限3倍的患者比例相同,无肌痛或肌酸激酶(CK)大于正常上限10倍者。从上述结果可以看出,依折麦布与非诺贝特联用治疗混合型高脂血症有良好的长期疗效、安全性和耐受性。(J Am Coll Cardiol 2006, 47: 1586)
五、依折麦布降低C-反应蛋白水平
一项前瞻性研究对1089例高血脂患者(基线水平LDL-C≥3.75~6.50 mmol/L,TG≤4.0 mmol/L)进行了临床观察。所有患者随机接受依折麦布10 mg、辛伐他汀单药治疗(10、20、40、80 mg)、依折麦布10 mg联合辛伐他汀(10、20、40、80 mg)治疗。结果显示,依折麦布联合辛伐他汀治疗与辛伐他汀单药治疗相比,高敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平的降幅增加了1倍以上(33.3%对比14.3%),而且在辛伐他汀的每个治疗剂量水平上联用依折麦布,均可使hs-CRP水平进一步降低,说明依折麦布联合辛伐他汀的抗炎作用显著优于单用辛伐他汀。
六、临床应用展望
依折麦布作为一种新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,临床上主要与他汀类药物联合应用,或用于不能耐受他汀类治疗的患者。单用依折麦布可使LDL-C水平降低16%~19%,在他汀类基础上联用依折麦布可使LDL-C水平进一步下降15%~25%。此外,短期和长期的研究表明,依折麦布联用非诺贝特可显著降低混合型高脂血症患者的LDL-C、总胆固醇、TG水平,同时提高HDL-C水平。
目前,有关依折麦布与他汀类联用在动脉粥样硬化进展(ENHANCE)、主要心血管事件发生率和死亡率(SEAS)、心肾功能保护(SHARP)、急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)等方面的临床硬终点试验正在进行中,总共涉及21000例患者,依折麦布联合辛伐他汀治疗的第一个临床硬终点研究——ENHANCE结果,预计于2006年公布,届时将揭示依折麦布与他汀类联用在延缓和逆转颈动脉粥样硬化病变进展方面的疗效。
(参考文献从略), 百拇医药