络病理论指导血管病变防治研究精英论坛(五1)
编者按 由中华中医药学会络病分会主办,河北以岭医药集团协办的“络病理论指导血管病变防治研究精英论坛”,于2005年12月31日在上海浦东国际会议中心隆重举行。此次会议旨在弘扬祖国传统医药学,进一步推动络病理论及其应用研究的开展。
会议由陈灏珠院士和洪震教授主持,承担国家973计划项目“络病学说与针灸理论的基础研究”系列子课题的部分专家,以及来自河北、山东、浙江、江苏等地的心脑血管病专家会聚上海,共同交流了络病理论及其血管病变防治研究的最新学术进展。现将此次会议的有关情况介绍如下。
上海第二军医大学附属长征医院刘志民教授的报告,涉及了近年糖尿病微血管并发症研究的诸多新进展、新成果。他阐述了糖尿病微血管并发症的共同发病机制及氧化应激是造成胰岛素抵抗、糖尿病和心脑血管疾病共同土壤的新观点。刘教授介绍了他们从抗氧化入手,采用基因芯片技术对通络方药防治糖尿病、糖尿病肾病及糖尿病微血管并发症作用靶基因的研究工作。
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糖尿病微血管并发症研究进展及通络方药作用机制初步研究
刘志民教授称,糖尿病的所有并发症都发生在血管损伤基础之上,包括大血管并发症(即心血管、脑血管及周围血管并发症)和微血管并发症(即肾脏、眼部如视网膜及神经并发症)。根据络病理论,糖尿病并发症的临床表现和病理改变应该属于络病范畴。同时,通络方药治疗肾脏疾病的疗效业已得到国内多家医院的临床应用研究证实。因此,他们认为如果糖尿病属于络病范畴,那么糖尿病全身微血管病变(包括糖尿病肾病)应该有一个共同的发病机制和共同的病理变化。
一、对糖尿病并发症的新认识——共同发病机制学说
传统观点认为,糖尿病慢性并发症的发生主要由体内4条代谢通路异常所致,即多元醇代谢亢进,蛋白质非酶糖化(糖基化)及其终末产物(AGE)形成增加,蛋白激酶C(PKC)激活,己糖胺通路活性增高。
2004年美国学者提出,糖尿病慢性并发症有一共同发病机制——线粒体过氧化物生成过多理论。该理论认为,上述各种致糖尿病并发症的通路,系由一个共同机制所激发,即高血糖诱导线粒体电子传递链过度产生超氧化物,致使氧化应激增强,由于氧化应激促使上述4条通路代谢增强,从而导致组织破坏,促发各种慢性并发症。因此认为,氧化应激是上述4条通路的共同上游。
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1. 多元醇代谢亢进
多元醇通路是机体糖代谢的一条途径(图1),其限速酶醛糖还原酶(AR)可催化葡萄糖还原成山梨醇,山梨醇再经山梨醇脱氢酶(SDH)氧化成果糖。AR属于还原型辅酶Ⅱ(NADPH)依赖型醛酮还原酶家族,可催化多种醛,包括醛形式的葡萄糖以及具有芳香环结构或脂肪链结构的醛,还原为它们相应的醇。但在正常情况下,AR对葡萄糖的亲和力较低,几乎无法测得AR活性,葡萄糖很少(仅约5 %)经多元醇通路代谢。
但当糖尿病血糖水平升高时,已糖激酶呈饱和状态,过剩的葡萄糖不能通过正常的氧化或酵解途径代谢,高糖促使AR的活性增强,激活了多元醇代谢通路,约30 %的葡萄糖进入多元醇通路。在醛糖还原酶的催化下,由其辅酶NADPH提供H+,将反应性氧化产物(ROS,活性氧基)产生的醛还原为乙醇,将葡萄糖还原为山梨醇。致使山梨醇生成增加。同时,使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原型谷胱甘肽(GSH),从而发挥抗氧化作用。
, http://www.100md.com
由于山梨醇是一种极性很强的化合物,不能自由进出细胞,大量产生的山梨醇便在细胞(上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、红细胞等)内蓄积,导致细胞内高渗,细胞外液渗入细胞内,影响细胞渗透压调节,引起细胞渗透性水肿,破裂、功能障碍以及细胞膜损害,干扰细胞正常代谢,从而产生病变。由于细胞膜损害、通透性增加,使细胞内肌醇大量丢失和细胞内肌醇池耗损,引起Na+-K+-ATP酶活性降低。同时,葡萄糖可竞争性地抑制细胞对肌醇的摄取,导致细胞内肌醇含量进一步下降,使细胞膜磷酸肌醇合成减少,更加重了细胞功能障碍和形态结构改变。如导致微血管和周围神经(脱髓鞘)的病变。
糖尿病高血糖时,机体加强对葡萄糖的代谢,大量的葡萄糖在醛糖氧化过程中产生大量自由基。同时,大量葡萄糖经多元醇旁路代谢,致使多元醇旁路代谢亢进,大量NADPH与NAD+等辅酶被消耗,进一步影响到其他需要NADPH及NAD+的化学反应,造成体内氧化还原失衡,引起代谢紊乱。例如,阻碍了GSSG的还原,GSH的产生受影响而使其水平降低。GSH能保护细胞对抗氧化应激,减少蛋白质糖化反应,一旦其水平降低,机体抗氧化防御系统便受到损害,处理体内反应性氧化产物的能力降低,从而发生氧化应激。这是糖尿病诸多血管、神经病变的共同病理基础。NADPH也是一氧化氮合酶(eNOS)调节精氨酸生成一氧化氮(NO)的辅助因子。研究表明,糖尿病病人内皮细胞NO生成有所降低,使用AR抑制剂可以减轻这一现象。氧化应激与醛糖还原酶之间存在密切的关系。AR可以促进氧化应激的发生,也能被氧化应激上调,这是机体代偿机制之一。
2. 蛋白质非酶糖化生成糖基化蛋白质
蛋白质非酶糖化是指葡萄糖的醛基与蛋白质分子中的赖氨酸或羟赖氨酸的ε-氨基结合形成糖基化蛋白质的反应过程,其最终形成糖基化终末产物(AGE)。蛋白质糖化后,造成蛋白质的结构、机械强度、溶解性、配位结合、交联等改变。糖尿病的各种并发症都与蛋白质糖基化形成有关(图2)。(未完待续), 百拇医药
会议由陈灏珠院士和洪震教授主持,承担国家973计划项目“络病学说与针灸理论的基础研究”系列子课题的部分专家,以及来自河北、山东、浙江、江苏等地的心脑血管病专家会聚上海,共同交流了络病理论及其血管病变防治研究的最新学术进展。现将此次会议的有关情况介绍如下。
上海第二军医大学附属长征医院刘志民教授的报告,涉及了近年糖尿病微血管并发症研究的诸多新进展、新成果。他阐述了糖尿病微血管并发症的共同发病机制及氧化应激是造成胰岛素抵抗、糖尿病和心脑血管疾病共同土壤的新观点。刘教授介绍了他们从抗氧化入手,采用基因芯片技术对通络方药防治糖尿病、糖尿病肾病及糖尿病微血管并发症作用靶基因的研究工作。
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糖尿病微血管并发症研究进展及通络方药作用机制初步研究
刘志民教授称,糖尿病的所有并发症都发生在血管损伤基础之上,包括大血管并发症(即心血管、脑血管及周围血管并发症)和微血管并发症(即肾脏、眼部如视网膜及神经并发症)。根据络病理论,糖尿病并发症的临床表现和病理改变应该属于络病范畴。同时,通络方药治疗肾脏疾病的疗效业已得到国内多家医院的临床应用研究证实。因此,他们认为如果糖尿病属于络病范畴,那么糖尿病全身微血管病变(包括糖尿病肾病)应该有一个共同的发病机制和共同的病理变化。
一、对糖尿病并发症的新认识——共同发病机制学说
传统观点认为,糖尿病慢性并发症的发生主要由体内4条代谢通路异常所致,即多元醇代谢亢进,蛋白质非酶糖化(糖基化)及其终末产物(AGE)形成增加,蛋白激酶C(PKC)激活,己糖胺通路活性增高。
2004年美国学者提出,糖尿病慢性并发症有一共同发病机制——线粒体过氧化物生成过多理论。该理论认为,上述各种致糖尿病并发症的通路,系由一个共同机制所激发,即高血糖诱导线粒体电子传递链过度产生超氧化物,致使氧化应激增强,由于氧化应激促使上述4条通路代谢增强,从而导致组织破坏,促发各种慢性并发症。因此认为,氧化应激是上述4条通路的共同上游。
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1. 多元醇代谢亢进
多元醇通路是机体糖代谢的一条途径(图1),其限速酶醛糖还原酶(AR)可催化葡萄糖还原成山梨醇,山梨醇再经山梨醇脱氢酶(SDH)氧化成果糖。AR属于还原型辅酶Ⅱ(NADPH)依赖型醛酮还原酶家族,可催化多种醛,包括醛形式的葡萄糖以及具有芳香环结构或脂肪链结构的醛,还原为它们相应的醇。但在正常情况下,AR对葡萄糖的亲和力较低,几乎无法测得AR活性,葡萄糖很少(仅约5 %)经多元醇通路代谢。
但当糖尿病血糖水平升高时,已糖激酶呈饱和状态,过剩的葡萄糖不能通过正常的氧化或酵解途径代谢,高糖促使AR的活性增强,激活了多元醇代谢通路,约30 %的葡萄糖进入多元醇通路。在醛糖还原酶的催化下,由其辅酶NADPH提供H+,将反应性氧化产物(ROS,活性氧基)产生的醛还原为乙醇,将葡萄糖还原为山梨醇。致使山梨醇生成增加。同时,使氧化型谷胱甘肽(GSSG)转变为还原型谷胱甘肽(GSH),从而发挥抗氧化作用。
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由于山梨醇是一种极性很强的化合物,不能自由进出细胞,大量产生的山梨醇便在细胞(上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、红细胞等)内蓄积,导致细胞内高渗,细胞外液渗入细胞内,影响细胞渗透压调节,引起细胞渗透性水肿,破裂、功能障碍以及细胞膜损害,干扰细胞正常代谢,从而产生病变。由于细胞膜损害、通透性增加,使细胞内肌醇大量丢失和细胞内肌醇池耗损,引起Na+-K+-ATP酶活性降低。同时,葡萄糖可竞争性地抑制细胞对肌醇的摄取,导致细胞内肌醇含量进一步下降,使细胞膜磷酸肌醇合成减少,更加重了细胞功能障碍和形态结构改变。如导致微血管和周围神经(脱髓鞘)的病变。
糖尿病高血糖时,机体加强对葡萄糖的代谢,大量的葡萄糖在醛糖氧化过程中产生大量自由基。同时,大量葡萄糖经多元醇旁路代谢,致使多元醇旁路代谢亢进,大量NADPH与NAD+等辅酶被消耗,进一步影响到其他需要NADPH及NAD+的化学反应,造成体内氧化还原失衡,引起代谢紊乱。例如,阻碍了GSSG的还原,GSH的产生受影响而使其水平降低。GSH能保护细胞对抗氧化应激,减少蛋白质糖化反应,一旦其水平降低,机体抗氧化防御系统便受到损害,处理体内反应性氧化产物的能力降低,从而发生氧化应激。这是糖尿病诸多血管、神经病变的共同病理基础。NADPH也是一氧化氮合酶(eNOS)调节精氨酸生成一氧化氮(NO)的辅助因子。研究表明,糖尿病病人内皮细胞NO生成有所降低,使用AR抑制剂可以减轻这一现象。氧化应激与醛糖还原酶之间存在密切的关系。AR可以促进氧化应激的发生,也能被氧化应激上调,这是机体代偿机制之一。
2. 蛋白质非酶糖化生成糖基化蛋白质
蛋白质非酶糖化是指葡萄糖的醛基与蛋白质分子中的赖氨酸或羟赖氨酸的ε-氨基结合形成糖基化蛋白质的反应过程,其最终形成糖基化终末产物(AGE)。蛋白质糖化后,造成蛋白质的结构、机械强度、溶解性、配位结合、交联等改变。糖尿病的各种并发症都与蛋白质糖基化形成有关(图2)。(未完待续), 百拇医药