G蛋白偶联受体激酶的研究进展
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杨 雯, 夏时海
G蛋白偶联受体激酶;磷酸化;受体脱敏,杨雯,夏时海,通讯作者:,电话:, 传真:,收稿日期:,接受日期:,摘要,关键词:,2.1GRKs,对GPCR
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杨雯, 夏时海, 武警医学院附属医院消化内科胰腺中心 天津市 300162 国家自然科学基金资助课题, No. 30300456
通讯作者: 夏时海, 300162, 天津市, 武警医学院附属医院消化内科胰腺中心. xshhcx@sina.com
电话: 022-60578765 传真: 022-24370605
收稿日期: 2006-03-14 接受日期: 2006-05-08
摘要
在G蛋白偶联受体激酶(GRKs)属丝氨酸/酪氨酸蛋白激酶家族, 其亚型广泛存在于各种组织, 能特异地使活化的G蛋白偶联受体(GPCR)发生磷酸化及脱敏化, 从而终止后者介导的信号转导通路. 现就G蛋白偶联受体激酶的结构、种类及分布、生物学功能及与疾病关系的新进展进行总结与概括, 并对其发展进行了展望.
关键词: G蛋白偶联受体激酶; 磷酸化; 受体脱敏
杨雯, 夏时海. G蛋白偶联受体激酶的研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(16):1602-1607
0 引言
G蛋白偶联受体激酶(G protein-coupled receptor kinases, GRKs)属丝氨酸/酪氨酸蛋白激酶家族. GRK由7个结构上同源序列的家族成员组成, 每种GRK都含有共同的功能结构, 包括一个中心的催化区、一个底物识别和含有G蛋白信号调节蛋白(regulators of G protein signaling, RGS)样结构的氨基酸末端区以及一个作用于胞膜的羧基末端区. 其亚型广泛存在各种组织. GRK能特异地使活化的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)发生磷酸化及脱敏化, 从而终止后者介导的信号转导通路. GRK不仅能与G蛋白偶联, 还可以对细胞内第二信使钙离子进行调节及活化蛋白激酶C(PKC). 组织细胞表面存在多种GPCR如血小板活动因子(platelet activating factor, PAF)受体, 通过与其受体属G蛋白偶联受体结合发挥生物学效应. 同时GRK也发展到影响人类的疾病如先天性夜盲症、心力衰竭、高血压或关节炎等. 并且与炎症的反应也有密切的关系. 目前国内外许多学者就G蛋白偶联受体激酶(GRKs)进行了大量的研究, 现就其结构、种类及分布、生物学功能及与疾病关系作一简要综述.
1 GRKs的结构、种类及分布
GRKs属丝氨酸/酪氨酸蛋白激酶家族, 可专一地磷酸化激活的GPCR, 使受体与G蛋白脱偶联, 抑制样蛋白(arrestins)随之结合到磷酸化的受体, 阻止受体本身再次偶联G蛋白, 从而有效地降低细胞膜上功能受体的水平, 使受体介导的信号转导效应消失或降低[1]. 目前已知哺乳动物的GRKs有7种, 按发现时间顺序分别命名为GRK1-GRK7. GRKs家族由7个结构上有同源序列的家族成员组成[2], 每种GRK都含有共同的功能结构, 包括1个中心催化区、1个底物识别和含有G蛋白信号调节蛋白(regulators of G protein signaling, RGS)样结构的氨基末端区以及1个作用于胞膜的羧基末端区. 根据序列和功能的相似性可分为3个亚家族.
第一亚家族包括GRK1和GRK7. 主要分布于视网膜, 介导光感传导. GRK1是于1970 年最早发现的成员, 优先与光激活的视紫质(rhodopsin)结合, 使之磷酸化, 并发生减敏, 所以GRK1又称视紫质激酶(rhodopsin kinase), 仅存在于视网膜的光受体细胞, 作用底物是视网膜的视蛋白. GRK1可以通过自身法尼基化(farnesylation)转移到细胞膜上与受体结合[3], 重组的人GRK7在光照条件下可催化视紫质磷酸化. 有实验证实, GRK1和GRK7在人视锥细胞均有表达. 与此相反, GRK7在小鼠的许多组织包括视网膜均有表达, 而视网膜的光受体则不表达GRK7. 人锥体外节段表达GRK7而小鼠不表达, 提示GRK7可能为GRK1基因缺失的小口氏病(一种夜盲症)患者提供正常的光觉[4].
第二亚家族包括GRK2和GRK3. 广泛分布在心、脑、肺、肾、骨骼肌等组织均有表达. GRK2是在1980年代探讨b2肾上腺素受体(b2AR)同源减敏机制时发现的[5], 他分布广泛, 能使已被激动剂激活的b2AR磷酸化, 所以又称b肾上腺素受体激酶(b-adrenergic receptor kinase, b-ARK) ......
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