胰岛素样生长因子Ⅰ与肝纤维化
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吕国良, 刘德许
胰岛素样生长因子Ⅰ;肝纤维化;肝星状细胞,吕国良,刘德许,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,摘要,1基础研究,2临床试验,4,参考文献
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吕国良, 嘉兴学院医学院诊断教研室 浙江嘉兴 314001
刘德许, 嘉兴学院医学院微生物免疫教研室 浙江嘉兴314001
通讯作者: 吕国良, 314001, 浙江省嘉兴市, 嘉兴学院医学院诊断教研室. lgliang3756@hotmail.com
电话: 0573-3643840
收稿日期: 2006-03-06 接受日期: 2006-04-20
摘要
胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)是体内普遍存在的多肽, 循环系统中IGF-I主要来源于肝脏. 在垂体生长激素的调控下, IGF-Ⅰ对多种细胞如成纤维细胞、成骨细胞、平滑肌细胞等的有丝分裂均有调节作用. 目前观点认为肝星状细胞(HSC)活化后可分泌大量胶原纤维, 是肝纤维化时细胞外基质的主要来源. 实验表明IGF-Ⅰ能够促进体外培养HSC增殖、活化并抑制其凋亡. 而体内研究发现, 肝硬化患者血清IGF-Ⅰ浓度显著下降, 外源性小剂量IGF-Ⅰ注射能够改善肝功能, 为肝纤维化的治疗提供了新的理念.
关键词: 胰岛素样生长因子Ⅰ; 肝纤维化; 肝星状细胞
吕国良, 刘德许. 胰岛素样生长因子Ⅰ与肝纤维化. 世界华人消化杂志 2006;14(16):1617-1620
0 引言
IGF家族是一个复杂的体系, 包括胰岛素样生长因子Ⅰ, 胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ), 胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)1-6, 1, 2型IGF受体(IGFR)及IGFBP蛋白酶. 编码人类IGF-Ⅰ的基因位于第12号染色体, 由6个外显子和多个内含子构成, 成熟IGF-Ⅰ为70个氨基酸的单链多肽, 由3个二硫键相连, Mr7600. IGF-Ⅰ在体内普遍存在, 多数组织均能合成, 而Ñ环血液中的IGF-Ⅰ主要来源于肝脏, 且大部分与IGFBP结合, 只有少数处于游离状态. 在垂体生长激素的调控下, IGF-Ⅰ对多种细胞如成纤维细胞、成骨细胞、平滑肌细胞等的有丝分裂均有调节作用[1-4]. 肝纤维化是指各种原因引起的肝细胞外基质(ECM)特别是胶原纤维的过度沉积, 继续发展则演变为肝硬化甚至肝细胞癌, 多种细胞因子参与此病理过程[5-10].
1 基础研究肝星状细胞(HSC)位于肝窦周Disse腔内,占肝脏所有细胞的13%. 静止状态的HSC主要参与视黄醇的代谢调节, 活化后能够合成大量胶原纤维, 是肝纤维化时细胞外基质的主要来源. 因此, HSC在肝纤维化病变过程中至关重要[11-16]. 早年研究发现IGF-Ⅰ能够促进体外培养大鼠HSC增殖, 并提高其肝细胞生长因子(HGF)的基因表达, 而后者具有促肝细胞再生功能[17]; Svegliati et al[18]的研究进一步表明, IGF-Ⅰ亦可¾由PI3-K及ERK途径促进体外培养的HSC增殖, 并提高细胞培养液中1型胶原的基因表达. 近期的研究发现IGFBP1在急性肝脏损伤和修复过程中大量表达, 并可提高IGF-Ⅰ对有丝分裂信号的敏感性,Ð同促进体外培养大鼠HSC的增殖[19]. 此外, 正如HSC的激活是肝纤维化的关键, 其凋亡亦是肝纤维化恢复的主要调控机制[20-21]. Issa et al[22]在实验中利用去血清诱导体外培养大鼠HSC凋亡, 发现当培养液中加入10 mg/L及100 mg/L浓度的IGF-Ⅰ后, HSC的凋亡均能显著被抑制, 尽管Fas/FasL与凋亡关系密切, 但该试验中并未发现IGF-Ⅰ对FasLmRNA有何影响, 故其具体抗凋亡机制有待于进一步研究. 综合体外研究结果, IGF-Ⅰ能够促进HSC增殖、活化并抑制其凋亡, 提示有加速肝纤维化疾病进展的可能. 然而体内研究与体外培养HSC的实验结果却并不一致. 在肝硬化大鼠Ñ环血液中IGF-Ⅰ, IGFBP3含量较正常大鼠明显下降, 局部肝组织中IGFBP3分布亦发生改变[23]. 万荣 et al[24]利用四氯化碳sc制备大鼠肝纤维化模型, 发现外源性小剂量IGF-Ⅰsc能够减轻肝细胞变性坏死, 具有抗大鼠肝纤维化的作用, 这可能与其改善肝功能、抑制HSC活化等有关 ......
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