肝细胞癌基础研究的某些进展
http://www.100md.com
李 冬, 张建中
肝细胞癌;癌基因;抑癌基因;突变;细胞因子,李冬,张建中,通讯作者:,电话:, 传真:,收稿日期:, 接受日期:,2癌细胞的去分化,3癌细
 |
| 第3页 |
 |
| 第1页 |
参见附件(990KB，10页)。
李冬, 张建中, 中国人民解放军306医院病理科 北京市 100101全军十五科研基金课题资助项目, No.01MA071
通讯作者: 张建中, 100101, 北京市安翔北路9号, 中国人民解放军306医院病理科. zhangjz55@sina.com
电话: 010-66356237 传真: 010-64871261
收稿日期: 2006-02-24 接受日期: 2006-05-15
摘要
在肝细胞癌(HCC)发生发展过程中, 伴随着原癌基因和抑癌基因的突变, 各种参与调控的细胞因子表达也发生异常并最终影响疾病的进程和转归. 目前对肝细胞癌的分子病理学研究已经集中在这些细胞因子的异常表达及其相互关系网络上, HBx蛋白、SAM、TGF等细胞因子的研究已经十分深入, 而且, 随着各种新技术的应用, 更多的低丰度调控蛋白也逐渐被发现, 其在肝细胞癌细胞增殖调控、异常分化、衰老和凋亡调节以及肿瘤演进等方面起着重要作用.
关键词: 肝细胞癌; 癌基因; 抑癌基因; 突变; 细胞因子
李冬, 张建中. 肝细胞癌基础研究的某些进展. 世界华人消化杂志 2006;14(16):1592-1601
0 引言
肝细胞癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一, 因其病程进展迅速, 恶性程度高, 治疗困难, 长久以来一直为基础和临床科研人员所关注. 随着人类基因组计划的完成、蛋白质组计划的全面展开以及各种新技术的广泛应用, 肝细胞癌的基础研究也进入了一个全新的领域. 特别是蛋白指纹技术(SELDI)的出现, 使科研人员可以将目光集中在fmol级的小分子、低丰度蛋白上, 大大提高了实验的精确性和特异性. 目前, 对肝细胞癌的研究重点涉及癌基因遗传学改变、异常基因表达对蛋白调控的影响以及蛋白因子相互作用网络等方面, 随着这些研究的深入, 人们对肝细胞癌病理学特点的认识也进入到一个全新的阶段. 本文主要就近几年来肝细胞癌基础研究的某些进展做一介绍, 重点讨论肝癌分子病理学研究中的几个热点问题.
1 细胞增殖的调控
肝细胞癌的发生发展是一多环节、多步骤的复杂过程, 受环境和遗传双重因素的影响. 在环境因素当中, 对乙肝病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉毒素B1、乙醇性肝硬化致癌作用的研究都已取得相当大的进展, 但患者遗传背景的差异在肝癌发生学上的意义尚不十分明了.
癌细胞与正常细胞的不同之处首先在于增殖失控, 常表现为细胞周期进程对生长因子和细胞黏附的非依赖性. 在这个过程当中, 细胞周期相关因子自身的变化、参与的信号转导途径异常都可以引起异常增殖调控.
在HBV诱发肝细胞癌的过程中, X蛋白比其他HBV编码蛋白(如前S蛋白)似乎起更为重要的作用[1]. X蛋白是HBV基因组编码的一种多功能蛋白, 其功能包括酪氨酸磷酸激酶活性、p53蛋白结合活性、肝癌候补基因的转录激活、FAK、Src激酶活化作用[2-3]及DNA切除修复系统抑制作用等. 在氯霉素乙酰转移酶实验中, HBx蛋白通过影响p53基因启动子上的E-box单元, 明显抑止了p53基因的表达, 进而抑止了p53介导的转录激活, 使肝癌细胞抑癌蛋白PTEN的表达下调, 激活AKT信号通路, 促使细胞异常增生. 与此同时, p53抑止HBV增强子活性的能力也已被早先的实验所证实. 这些证据提示, p53和HBx在蛋白水平上相互抑制的转化在HBV相关肝细胞癌形成中可能起到决定性的作用. 然而, Zhu et al[4]认为, 单纯HBx基因表达并不足以引起肝细胞癌, 但可能是细胞恶性转变的一个促进因素. 该实验是将C57-TgN(HBx)转基因鼠和C57BL/6系小鼠分组后进行单剂量二乙基亚硝胺(DEN)对照处理, 发现在DEN处理组转基因鼠较C57BL/6小鼠表现出更明显的肝细胞嗜碱性变, 肝细胞癌和肝细胞腺瘤发生率亦明显增加.
HCV感染是肝细胞癌的另一个重要诱发因素, 其中2 a基因型病毒常见复制性感染, 而1 a基因型病毒伴有肝硬变和肝癌, 并对IFN治疗相对耐受[5]. 尽管由HCV引发的肝细胞癌发病机制尚不清楚, 但其编码的非结构蛋白5A(NS5A)确实表现出一种细胞增殖调控活性[6]. NS5A可以激活转录信号传导及激活因子3家族(STAT3)的磷酸化作用, 后者进而易位进入细胞核 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(990KB，10页)。