遗传性结直肠癌发生的分子途径
遗传性结直肠癌,1结直肠癌相关基因,2结直肠癌发生的分子途径,34研究意义,参考文献
遗传性结直肠癌是指有家族遗传史或家族遗传背景的一类结直肠癌。遗传性结直肠癌约占所有结直肠癌的15%~20%，其中1%为家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)，4%~5%为遗传性非息肉病性结直肠癌(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，其他为“家族性结直肠癌”。近来有学者将黑斑息肉综合征(PeutzJeghers syndrome，PJS)也列为遗传性结直肠癌的一种。遗传性结直肠癌由于其具有特殊的遗传背景，为研究结直肠癌的发生提供了极佳的模型。对FAP、HNPCC、PJS的深入研究不仅可以在分子水平揭示其发生，指导其临床治疗，而且可以揭示散发结直肠癌的发生机制。1 结直肠癌相关基因
结直肠癌相关基因可分为三类：癌基因，抑癌基因和错配修复基因(mismatch repair，MMR)。癌基因是由正常细胞调控基因，即原癌基因突变后形成的。大多数原癌基因的功能为调节细胞增殖，突变可导致其功能增强。癌基因以显性的方式发挥作用，只需一条等位基因突变则足以取代正常功能。与结直肠癌相关的癌基因主要包括Ras和cmyc基因等。顾名思义，抑癌基因指正常的维持细胞自身稳定的一类基因，产物抑制细胞增殖、促其分化。若发生突变或缺失则失去功能，细胞易发生恶变。这类基因以隐性的方式发生作用，即必须两条等位基因突变才可完全丧失正常功能。与结直肠癌相关的抑癌基因包括APC基因和P53基因等。MMR基因可编码蛋白酶，可识别并修复DNA复制过程中发生的错配碱基，也识别小段DNA的缺失或插入。这类基因在进化过程中高度保守，其功能丧失表现为“微卫星不稳定(MSI)”。
2 结直肠癌发生的分子途径
从分子生物学角度，研究最多的一种结直肠癌分子途径为等位基因的杂合性丢失(loss of heterozygosity，LOH)，指体细胞的染色质丢失，在DNA凝胶电泳上表现为某一等位基因条带消失或相对密度减少。由于其基因功能丧失以LOH途径为特征，因此被称为LOH途径。据估计超过2/3的结直肠癌以这种途径发生恶变，包括大部分散发结直肠癌，FAP结直肠癌等。另一种结直肠癌发生途径是复制错误(replication error，RER)途径。研究较多的是MMR基因的突变失活。MMR失活导致被称为微卫星的短的DNA重复片段中的重复碱基对数量改变，被称为微卫星不稳定(MSI)。MSI可导致邻近基因功能的改变 ......
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