别嘌呤醇致重型药疹的可能机制与临床对策
【摘要】 目的 探讨别嘌呤醇所致重型药疹的可能机制及临床对策。方法 对本院收治的3例别嘌呤醇致重型药疹患者的临床资料进行回顾性分析。结果 别嘌呤醇致药物疹7例，发生重型药疹3例，后者经足量皮质激素及抗组胺药等治疗，痊愈2例，死亡1例。结论 抗痛风药别嘌呤醇致重型药疹的发生机制非常复杂，可能与其化学结构有关，是机体对别嘌呤醇的一种超敏反应；也有非变态反应机制参与；足量皮质激素及抗组胺药应是首选治疗方案。
【关键词】 别嘌呤醇； 重型药疹； 发病机制； 临床对策
【Abstract】 Objective This paper aims at discussing the possible pathogenesis and clinic treatment of the heavy drug eruption.Methods The authors made an analysis on 3 clinic cases in the hospital，in which some heavy drug eruptions occurred on patients taking allopurinol.Results There were 7 cases with drug eruption，3 of which erupted heavily. Among the three patients with heavy drug eruption，two were cured and one died when using corticotrophin and antihistamine for treatment.Conclusion From chemical mechanism of allopurinol，the pathogenesis of heavy drug eruption caused by the antigout medicine is very complicated and it is the body’s allergic reaction to allopurinol. The preferred treatment is to use enough corticotrophin and antihistamine.
【Key words】 allopurinol;heavy drug eruption;pathogenesis;clinic treatment
别嘌呤醇作为主要的抗痛风药物，在临床上得到广泛的应用。然而近来该药发生重型药疹的比例明显增加。本院自2001～2005年5年间共收治药物疹患者20例，其中别嘌呤醇所致者7例，占35%，而发生重型药疹者3例，发病率达15%，现报道分析如下。
1 临床资料
1.1 病例入选标准 (1)有明确的别嘌呤醇用药史；(2)皮疹表现为全身剥脱性皮炎型或大疱性表皮坏死松解型或重症多型红斑；(3)皮疹迅速发展；(4)全身中毒症状明显或伴有肝肾功能损害；(5)继发感染、败血症。具备(1)(2)条及(3)～(5)条中的一条者。
1.2 一般资料 符合上述标准的3例中男2例，女1例，年龄56～72岁，均为老年人。原发病中高血压病并高尿酸血症2例，痛风性关节炎并糖尿病1例，均因高尿酸血症口服别嘌呤醇致药疹而收住院。
1.3 药物剂量及潜伏期 每天口服别嘌呤醇0.2g者2例，每天0.3g者1例；服药时间至出现皮疹的时间(潜伏期)：3例均为30天左右。
1.4 临床表现 除原发病的症状体征外，患者的主要症状为全身皮肤明显瘙痒，颜面周身紧缩感或水肿，间歇性或持续性发热、恶寒，3例均发生肝功能损害(肝酶轻至中度升高)，2例伴有肾功能损害，表现为氮质血症，1例出现心肌损害(心肌酶升高超过正常值之3倍)；住院期间伴发口腔真菌感染者2例(均为院内感染)。
1.5 皮疹形态特征 表现为全身剥脱性皮炎型2例，均为男性；另1例女性表现为多型红斑及大疱性表皮坏死松解型皮疹。初期为全身对称性点状或片状红斑或紫红斑疹，渐波及全身致皮肤红斑肿胀，部分脱屑、渗液、结痂。继而红肿消退，出现鱼鳞状或大片状脱屑，且反复脱落，累及发际、颜面、眉毛等处，红斑鳞屑此沉彼起，反复发作，给人以体无完肤的感觉。最后鳞状脱屑转为米糠样而逐渐消退，此处皮肤恢复正常。病程少者5周，长者可达数月。
2 治疗方法
2.1 常规抗过敏药物的应用 包括非那根25～50mg肌注或苯海拉明20～40mg肌注，每日1～2次；H1受体拮抗剂西米替丁400mg静滴，每日2次；H2受体拮抗剂西替利嗪每天1次10mg口服；硫代硫酸钠0.625g静滴；10%葡萄糖酸钙10～20ml加维生素C 1.0g静滴，上述药物对缓解皮肤瘙痒、减轻水肿有一定的作用。
2.2 皮质类固醇的应用 首选甲基强的松龙(甲强龙)3～5mg/(kg·d)加入生理盐水100ml静滴，连续4～5天，病情控制后改口服泼尼松1mg/(kg·d)，视病情逐步减量至维持量，时间4周左右。如不能控制皮损进展则需用甲基强的松龙500～1000mg每日1次，冲击治疗，连用3～5天。大剂量应用皮质激素要注意防治其毒副作用。
2.3 抗生素的应用 无继发感染者一般不用抗生素。合并感染或败血症或甲基强的松龙冲击疗法者则选用广谱抗生素，一般应选用二联抗生素，其中应有β-内酰胺酶抑制剂以对付耐药菌。继发口腔霉菌感染者，每天用里素劳0.2g加入生理盐水100ml分次含漱。
2.4 外用药物 渗液较多者外敷0.3%雷佛卢尔液，皮疹脱屑较多干燥者可用艾洛松软膏或锌氧膏外涂。
3 结果
2例男性患者经上述综合处理，分别于住院29天，35天病情好转而出院，出院后继续门诊巩固治疗，持续约3～4个月基本痊愈。另1例大疱性表皮坏死松解型及多型性红斑的女性患者，用中等剂量的皮质类固醇，初步控制症状，过早停药后病情反复，再度应用甲强龙冲击治疗而控制皮疹，病情好转出院。出院后继续口服强的松50～55mg/d，但病情仍时有反复，全身并发水肿性红色、棕红色斑丘疹，继而皮疹出现鳞屑、水疱、表皮坏死松解，持续发热，病情危急而转住某省级医院进一步救治。经随访，患者终救治无效死亡。
4 讨论
别嘌呤醇引起药物疹的报告并不少见，且引起重型药疹的报告也日益增多[1，2]。国内总的发病率尚未见明确的统计报告。据王侠生等报告[1]，该科1983～1992年住院的104例重型药疹分析，致病药物的前四类主要是:抗生素，抗痛风药(各26例，分别占25%)，解热镇痛药(20例，占19.2%)及磺胺药(12例，占11.5%)。与以往资料相比，致病药物中抗痛风药跃居首位，尤其是别嘌呤醇。本院2001～2005年20例药疹中抗痛风药致病者7例，约占35%，抗生素致病者6例，约占30%，其中重型药疹3例，占15%。其构成比与上述资料相近，说明抗痛风药诱发的药物疹相当常见，应引起临床医师的高度重视。
别嘌呤醇引起重型药疹的机制至今尚未阐明，推测可能是机体对药物的一种超敏反应(变态反应)。化学药物多属半抗原，在进入体内后必须先与组织中某些蛋白质组分做共价结合成为全抗原(半抗原—载体复合物)方开始发挥作用。药物抗原性的强弱与其本身的化学结构有关，一般认为高分子量的或具有苯核或嘧啶核的药物其抗原性强。业已阐明[3，4]，别嘌呤醇是体内的次黄嘌呤的异构体，化学名称是4—羟吡唑嘧啶，其化学结构本质上是嘌呤碱。嘌呤碱是其母体化合物“嘌呤”的衍生物，而嘌呤本身则是由一个嘧啶环和咪唑环并合而成。由此可推断：别嘌呤醇是一种抗原性强的药物，进入体内后易与某些蛋白质组分结合成全抗原而诱发变态反应。
别嘌呤醇引起重型药疹的机制也可能有非变态反应机制参与。后者可能与重复应用致敏药物有关。如本组病例因伴有高血压病、糖尿病等疾病而同时服用多种不同药物，由于出现药疹后首诊医生不能推断是何种药物所致，而继续重复应用别嘌呤醇口服。重复应用致敏药物时诱发更为严重的药疹，且愈演愈烈，迁延难愈。
多数文献指出重型药疹的治疗应首选皮质激素。笔者的体会是应根据病程的不同阶段，掌握个体化原则，一旦诊断明确为重型药疹，即应早期足量应用甲基强的松龙3～5天，控制病情后缓慢减量，改为泼尼松0.5～1mg/kg口服，维持2～4周。要注意防治皮质激素的副作用。根据病情选用抗组胺药对改善症状有一定的效果，及时有效地控制伴发的感染对救治重型药疹至关重要。
【参考文献】
1 冯和平，付裕.别嘌呤醇引起重型药疹3例.中国现代应用药学杂志，2003，20(2):168.
2 陈灏珠. 实用内科学.北京：人民卫生出版社，2005，2501.
3 杨藻宸. 医用药理学.北京：人民卫生出版社，1984，217.
4 张昌颖. 生物化学.北京：人民卫生出版社，1978，33.
(作者单位：1 521031 广东潮州，潮州市枫溪区人民医院(原工作单位：潮州市潮州医院)
2 521011 广东潮州，潮州市潮州医院
(编辑：汪 洋), 百拇医药(陈 辉，张秋子)
【关键词】 别嘌呤醇； 重型药疹； 发病机制； 临床对策
【Abstract】 Objective This paper aims at discussing the possible pathogenesis and clinic treatment of the heavy drug eruption.Methods The authors made an analysis on 3 clinic cases in the hospital，in which some heavy drug eruptions occurred on patients taking allopurinol.Results There were 7 cases with drug eruption，3 of which erupted heavily. Among the three patients with heavy drug eruption，two were cured and one died when using corticotrophin and antihistamine for treatment.Conclusion From chemical mechanism of allopurinol，the pathogenesis of heavy drug eruption caused by the antigout medicine is very complicated and it is the body’s allergic reaction to allopurinol. The preferred treatment is to use enough corticotrophin and antihistamine.
【Key words】 allopurinol;heavy drug eruption;pathogenesis;clinic treatment
别嘌呤醇作为主要的抗痛风药物，在临床上得到广泛的应用。然而近来该药发生重型药疹的比例明显增加。本院自2001～2005年5年间共收治药物疹患者20例，其中别嘌呤醇所致者7例，占35%，而发生重型药疹者3例，发病率达15%，现报道分析如下。
1 临床资料
1.1 病例入选标准 (1)有明确的别嘌呤醇用药史；(2)皮疹表现为全身剥脱性皮炎型或大疱性表皮坏死松解型或重症多型红斑；(3)皮疹迅速发展；(4)全身中毒症状明显或伴有肝肾功能损害；(5)继发感染、败血症。具备(1)(2)条及(3)～(5)条中的一条者。
1.2 一般资料 符合上述标准的3例中男2例，女1例，年龄56～72岁，均为老年人。原发病中高血压病并高尿酸血症2例，痛风性关节炎并糖尿病1例，均因高尿酸血症口服别嘌呤醇致药疹而收住院。
1.3 药物剂量及潜伏期 每天口服别嘌呤醇0.2g者2例，每天0.3g者1例；服药时间至出现皮疹的时间(潜伏期)：3例均为30天左右。
1.4 临床表现 除原发病的症状体征外，患者的主要症状为全身皮肤明显瘙痒，颜面周身紧缩感或水肿，间歇性或持续性发热、恶寒，3例均发生肝功能损害(肝酶轻至中度升高)，2例伴有肾功能损害，表现为氮质血症，1例出现心肌损害(心肌酶升高超过正常值之3倍)；住院期间伴发口腔真菌感染者2例(均为院内感染)。
1.5 皮疹形态特征 表现为全身剥脱性皮炎型2例，均为男性；另1例女性表现为多型红斑及大疱性表皮坏死松解型皮疹。初期为全身对称性点状或片状红斑或紫红斑疹，渐波及全身致皮肤红斑肿胀，部分脱屑、渗液、结痂。继而红肿消退，出现鱼鳞状或大片状脱屑，且反复脱落，累及发际、颜面、眉毛等处，红斑鳞屑此沉彼起，反复发作，给人以体无完肤的感觉。最后鳞状脱屑转为米糠样而逐渐消退，此处皮肤恢复正常。病程少者5周，长者可达数月。
2 治疗方法
2.1 常规抗过敏药物的应用 包括非那根25～50mg肌注或苯海拉明20～40mg肌注，每日1～2次；H1受体拮抗剂西米替丁400mg静滴，每日2次；H2受体拮抗剂西替利嗪每天1次10mg口服；硫代硫酸钠0.625g静滴；10%葡萄糖酸钙10～20ml加维生素C 1.0g静滴，上述药物对缓解皮肤瘙痒、减轻水肿有一定的作用。
2.2 皮质类固醇的应用 首选甲基强的松龙(甲强龙)3～5mg/(kg·d)加入生理盐水100ml静滴，连续4～5天，病情控制后改口服泼尼松1mg/(kg·d)，视病情逐步减量至维持量，时间4周左右。如不能控制皮损进展则需用甲基强的松龙500～1000mg每日1次，冲击治疗，连用3～5天。大剂量应用皮质激素要注意防治其毒副作用。
2.3 抗生素的应用 无继发感染者一般不用抗生素。合并感染或败血症或甲基强的松龙冲击疗法者则选用广谱抗生素，一般应选用二联抗生素，其中应有β-内酰胺酶抑制剂以对付耐药菌。继发口腔霉菌感染者，每天用里素劳0.2g加入生理盐水100ml分次含漱。
2.4 外用药物 渗液较多者外敷0.3%雷佛卢尔液，皮疹脱屑较多干燥者可用艾洛松软膏或锌氧膏外涂。
3 结果
2例男性患者经上述综合处理，分别于住院29天，35天病情好转而出院，出院后继续门诊巩固治疗，持续约3～4个月基本痊愈。另1例大疱性表皮坏死松解型及多型性红斑的女性患者，用中等剂量的皮质类固醇，初步控制症状，过早停药后病情反复，再度应用甲强龙冲击治疗而控制皮疹，病情好转出院。出院后继续口服强的松50～55mg/d，但病情仍时有反复，全身并发水肿性红色、棕红色斑丘疹，继而皮疹出现鳞屑、水疱、表皮坏死松解，持续发热，病情危急而转住某省级医院进一步救治。经随访，患者终救治无效死亡。
4 讨论
别嘌呤醇引起药物疹的报告并不少见，且引起重型药疹的报告也日益增多[1，2]。国内总的发病率尚未见明确的统计报告。据王侠生等报告[1]，该科1983～1992年住院的104例重型药疹分析，致病药物的前四类主要是:抗生素，抗痛风药(各26例，分别占25%)，解热镇痛药(20例，占19.2%)及磺胺药(12例，占11.5%)。与以往资料相比，致病药物中抗痛风药跃居首位，尤其是别嘌呤醇。本院2001～2005年20例药疹中抗痛风药致病者7例，约占35%，抗生素致病者6例，约占30%，其中重型药疹3例，占15%。其构成比与上述资料相近，说明抗痛风药诱发的药物疹相当常见，应引起临床医师的高度重视。
别嘌呤醇引起重型药疹的机制至今尚未阐明，推测可能是机体对药物的一种超敏反应(变态反应)。化学药物多属半抗原，在进入体内后必须先与组织中某些蛋白质组分做共价结合成为全抗原(半抗原—载体复合物)方开始发挥作用。药物抗原性的强弱与其本身的化学结构有关，一般认为高分子量的或具有苯核或嘧啶核的药物其抗原性强。业已阐明[3，4]，别嘌呤醇是体内的次黄嘌呤的异构体，化学名称是4—羟吡唑嘧啶，其化学结构本质上是嘌呤碱。嘌呤碱是其母体化合物“嘌呤”的衍生物，而嘌呤本身则是由一个嘧啶环和咪唑环并合而成。由此可推断：别嘌呤醇是一种抗原性强的药物，进入体内后易与某些蛋白质组分结合成全抗原而诱发变态反应。
别嘌呤醇引起重型药疹的机制也可能有非变态反应机制参与。后者可能与重复应用致敏药物有关。如本组病例因伴有高血压病、糖尿病等疾病而同时服用多种不同药物，由于出现药疹后首诊医生不能推断是何种药物所致，而继续重复应用别嘌呤醇口服。重复应用致敏药物时诱发更为严重的药疹，且愈演愈烈，迁延难愈。
多数文献指出重型药疹的治疗应首选皮质激素。笔者的体会是应根据病程的不同阶段，掌握个体化原则，一旦诊断明确为重型药疹，即应早期足量应用甲基强的松龙3～5天，控制病情后缓慢减量，改为泼尼松0.5～1mg/kg口服，维持2～4周。要注意防治皮质激素的副作用。根据病情选用抗组胺药对改善症状有一定的效果，及时有效地控制伴发的感染对救治重型药疹至关重要。
【参考文献】
1 冯和平，付裕.别嘌呤醇引起重型药疹3例.中国现代应用药学杂志，2003，20(2):168.
2 陈灏珠. 实用内科学.北京：人民卫生出版社，2005，2501.
3 杨藻宸. 医用药理学.北京：人民卫生出版社，1984，217.
4 张昌颖. 生物化学.北京：人民卫生出版社，1978，33.
(作者单位：1 521031 广东潮州，潮州市枫溪区人民医院(原工作单位：潮州市潮州医院)
2 521011 广东潮州，潮州市潮州医院
(编辑：汪 洋), 百拇医药(陈 辉，张秋子)