生长抑素联合中药对急性胰腺炎患者免疫功能的影响及临床疗效
[摘要] 目的：观察早期短程连续使用生长抑素思他宁对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)患者免疫功能的影响及其临床疗效。方法：2003年1月～2004年6月共纳入的39例SAP患者按随机数字表分组，其中对照组20例，接受中西医结合非手术治疗；治疗组19例加用思他宁，以250 μg/h的剂量连续给药72 h。于治疗前后采血进行实验室检查及流式细胞仪检测，同时记录临床疗效指标。另对30例健康自愿献血者作CD3、CD4、CD8的正常值检测。结果：(1)对照组与治疗组治疗前的外周淋巴细胞CD3、CD4、CD4/CD8明显低于健康人组(P<0.05)，但两组间无显著差异；第4天时治疗组CD3、CD4、CD4/CD8水平明显升高，其中CD4、CD4/CD8高于对照组(P<0.05)。(2)急性期C反应蛋白在治疗前和第4天无显著差异，第7天时治疗组明显低于对照组(P<0.05)；治疗组白细胞计数、血清淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸氨基转移酶、急性生理和慢性健康评价指标Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ, APACHE Ⅱ)积分均比对照组恢复要快(P<0.05)。(3)两组间器官功能不全发生率和局部并发症发生率、病死率无显著差异(P<0.05)。结论：早期短程使用生长抑素能改善SAP患者受损的细胞免疫功能，改善病情；但对病死率和并发症发生率的影响还有待进一步研究。
[关键词] 急性胰腺炎; 生长抑素; 免疫调节; 柴芩承气汤; 中西医结合疗法
Immunomodulatory effect of somatostatin combined with traditional Chinese medicine on severe acute pancreatitis at early stage: A randomized control trial
TANG WenFu, WAN MeiHua, ZHU Lin, CHEN GuangYuan, XIA Qing, HUANG Xi
(Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province 610041, China)
ABSTRACT Objective: To evaluate the immunomodulatory effect of short course administration of somatostatin (stilamin) continuously at early stage in patients with severe acute pancreatitis (SAP). Methods: Thirtynine patients with SAP (22 men, 17 women; the middle age was 49 years)were randomly allocated into control group (20 patients treated with nonsurgical integrated traditional Chinese and Western medicine) and treatment group (19 patients treated with somatostatin administered intravenously at a dosage of 250 μg/h for consecutive 72 hours as well as the treatment for the control group). Laboratory parameters, including the expressions of CD3, CD4 and CD8 in lymphocytes (tested by flow cytometry) and C reactive protein (CRP), and indexes of therapeutic effect, including the occurrence of organic dysfunction, local complication and mortality between the two groups were compared. Another group of 30 healthy volunteers (19 men, 11 women; the middle age was 47 years) were recruited for testing the normal levels of CD3, CD4 and CD8. Results: (1) The levels of CD3, CD4 and CD4/CD8 in lymphocytes before treatment in both groups were significantly lower than those in the healthy subjects (P<0.05), but there were no statistical differences between the two groups. At the 4th day, CD3, CD4 and CD4/CD8 increased significantly in the treatment group (P< 0.05) while no changes in the control group; the levels of CD4 and CD4/CD8 in the treatment group were also higher than those in the control group (P< 0.05). (2) The CRP levels of the 2 groups showed no statistical difference before and 4 days after the treatment, but the CRP level in the treatment group was significantly lower than that in the control group at the 7th day (P< 0.05). WBC count, serum levels of amylase, lipase, lactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, as well as the score of APACHE II in the treatment group recovered more quickly than those in the control group (P<0.05). (3) The occurrences of organic dysfunctions, local complications and mortality in both groups were not statistically different. Conclusion: The short course administration of somatostatin continuously at early stage can reduce the inflammatory response, upregulate the cell immune function and improve the conditions of the patients with SAP, but its effect on mortality and morbidity needs further study.
KEY WORDS acute pancreatitis; somatostatin; immune modulation; Chaiqin Chenqi Decoction; integrated ChineseWestern therapy
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)伴有多脏器功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)或者多脏器衰竭(multiple organ failure, MOF)时病死率较高[1]。SAP早期可以出现明显的免疫炎性反应，表现为全身炎症反应综合征(systematic inflammatory response syndrome, SIRS)，出现休克、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和脓毒血症，并可能发展演变为MODS或MOF[2]。笔者在前期研究中发现，急性胰腺炎早期存在明显的免疫异常[3]。生长抑素具有抑制胰腺内、外分泌和胃肠分泌的作用，可能有助于降低SAP并发症的发生率，但没有其直接调节SAP免疫炎性反应的临床报道。 为此，我们在关键的治疗时间窗内，早期短疗程使用生长抑素，并观察了生长抑素对SAP的免疫调节作用和临床疗效。
1 资料与方法
1.1 病例选择 入选标准：根据1992年亚特兰大会议标准和中华医学会外科学会胰腺学组制定的急性胰腺炎临床诊断及分级标准[4]，SAP是指伴有脏器功能障碍，或出现坏死、脓肿或假性囊肿等并发症,或两者兼有；有明显的腹部症状体征，可并发一个或多个脏器功能障碍及严重的代谢紊乱；增强CT诊断胰腺坏死。SAP的Ranson指标大于3项，急性生理和慢性健康评价指标Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)评分在8分或8分以上，Balthazar CT 分级Ⅱ级或Ⅱ级以上。2003年1月～2004年6月共纳入39例患者，均经临床症状、体征、血和尿淀粉酶、影像学(B超或CT)诊断为SAP，并于发病24 h内收入我科进行中西医结合治疗。剔除标准：伴有风湿免疫性疾病、糖尿病、肿瘤、妊娠产褥、心肝肺肾或造血系统严重原发疾病、精神疾病及慢性炎症(除外慢性胆囊炎、胆胰结石症)；院外已经使用过生长抑素及其类似物治疗者；复发性SAP有胰腺假性囊肿和(或)脓肿等并发症者；已经使用激素等影响免疫指标的药物者。
1.2 一般资料 39例SAP患者按随机数字表分为对照组20例，治疗组19例。两组患者年龄、性别比例，发病因素和病情程度等基本情况之间没有显著差异，具有可比性。见表1。
1.3 治疗方法 入院后对照组接受中西医结合非手术治疗[5]：包括禁食、胃肠减压、补充水电解质、纠表1 两组患者的一般情况比较正酸碱失衡、营养支持和(或)预防性抗感染等；中药采用柴芩承气汤(柴胡12 g，黄芩15 g，大黄15 g，厚朴18 g，枳实15 g，芒硝30 g)加减，每剂水煎至300 ml，口服或者经胃管灌喂100 ml，并根据病情和大便情况临时给予中药200 ml保留灌肠，以加强通里攻下作用；静脉滴注生脉注射液(红参、麦冬、五味子组成，10 ml/支，华西医科大学制药厂生产，批号：0212091)40 ml/d，香丹注射液(丹参、降香组成，每毫升相当于丹参、降香各1g,武汉健民药业集团生产，批号：020609)20～40 ml/d。治疗组在对照组基础上加生长抑素思他宁(stilamin，瑞士雪兰诺公司生产，批号：0550504D01)250 μg/h，用微量输液泵72 h静脉持续泵入。
1.4 检测项目及方法
1.4.1 实验室指标 各组患者分别于入院治疗前、治疗第4天采静脉血2 ml，加入抗凝采血管中混匀后送检CD3、CD4、CD8，另2 ml、3 ml分别送检血常规和生化指标、急性期C反应蛋白(C reactive protein, CRP)，必要时作血气分析；第7天采血送常规检查。
1.4.1.1 流式细胞测定法 (1)标本制备：上述抗凝血各取100 μl加入流式细胞仪(flow cytometer, FCM)专用检测管3管，分别加入10 μl CD4FITC/CD8PE，IgG1FITC/IgG1PE后混匀，室温避光孵育20 min，加入免洗溶血素溶解红细胞，10 min后上机检测。(2)检测方法：用Flow check校准FCM的光路及液路，确定其CV值小于2%，用IgG1FITC/IgG1PE荧光染色确定阴阳分界线，然后进行CD3、CD4及CD8阳性淋巴细胞检测，样品流速每秒300个细胞，采集1万个细胞，所得结果用Elite专用软件分析并读阳性百分数。
1.4.1.2 其他检测 除CD3、CD4、CD8外，治疗前及治疗后第4天、第7天检测血清CRP、淀粉酶、脂肪酶以及肝肾功能、电解质、血气分析，并进行APACHE Ⅱ评分；治疗前及治疗后第7天行腹部CT检查并进行Balthazar CT评分。
1.4.2 疗效评价指标 (1)病死率；(2)并发症发生率：包括ARDS、肠道功能障碍、消化道出血、肾功能障碍、脓毒血症、胰腺假性囊肿和胰腺感染(脓肿)。
1.5 统计学方法 计量资料结果均以x±s表示，采用PEMS 3.1 for Windows医学统计软件进行t检验；计数资料用四格表χ2检验，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组治疗前后实验室常规检测指标的变化 治疗后两组各项指标均明显改善。治疗组乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、淀粉酶和脂肪酶于第4天时即明显改善，至第7天时明显低于对照组；WBC、CRP和APACHEⅡ积分至第7天时才低于对照组，有一个效应延迟过程；而两组间血肌酐在各时间点都没有显著差异。见表2。
2.2 淋巴细胞CD3、CD4、CD8的表达 治疗前两组患者间CD3、CD4和CD4/CD8水平没有差异，但都明显低于健康人组(P<0.05)。第4天时治疗组CD3明显高于治疗前及对照组(P<0.05)，虽低于健康人组，但无统计学差异；对照组CD3升高不明显。第4天时治疗组CD4、 CD4/ CD8显著升高并高于对照组(P<0.05)，而对照组升高不明显，但两组均低于健康对照组(P<0.05)；两组间CD8治疗前没有显著差异，也与健康人组间无显著差异。见表3。
2.3 两组患者疗效评价 两组患者ARDS、胃肠道功能障碍和出血、肾功能障碍等器官功能损害的发生率没有显著差异；脓毒血症以及局部并发症胰腺假性囊肿、脓肿和胰腺继发感染率、中转手术率也无统计学差异；对照组死亡3例，治疗组无死亡病例，但两组间没有统计学差异。见表4。表2 两组患者治疗前后实验室指标的变化表3 各组淋巴细胞CD3、CD4、CD8的比较表4 两组患者的临床结果比较
3 讨 论
重症急性胰腺炎患者同时伴有坏死和MOF时病死率比只有坏死而无MOF者显著升高，而与感染与否无关[6]。研究发现，SAP早期存在明显的细胞免疫功能低下，并可能与继发感染及死亡率高有关[3]。急性胰腺炎发作后各种活化细胞产生大量的细胞因子和炎症介质，如白细胞介素、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα)等导致机体出现SIRS,免疫炎性反应不断放大失控并损伤远处胰外器官，出现多器官功能不全或者衰竭而使病死率显著增加。而从疼痛发作到第一个器官功能障碍或不全出现的时间为48～72 h，故应充分利用这短暂而宝贵的时间快速明确诊断、评价严重程度，并采取有效的治疗措施，抑制或者调控参与免疫炎症反应过程的各种介质，以调节免疫炎性反应，阻止胰腺炎由水肿向坏死转变，防止SIRS发展演变为MODS或MOF[2]。
生长抑素通过分布于全身的特异性受体调节多种细胞的生理功能，包括神经细胞、神经内分泌细胞以及介导炎症和免疫反应的细胞，对免疫细胞的作用是通过自分泌和旁分泌的途径实现的[7]。它具有抑制胰腺内、外分泌和胃肠分泌的作用而广泛用于急性胰腺炎的治疗。但生长抑素能否调节SAP过度的免疫炎性反应，其抗炎止痛作用效果还不清楚[8]。我们在关键的治疗时间窗内短疗程使用生长抑素，观察它对SAP受损免疫功能的调节作用及临床疗效。结果发现急性胰腺炎患者早期CD3、CD4、CD4/CD8明显低于健康人组，免疫功能显著降低。在中西医结合治疗的基础上，生长抑素治疗组CD3、CD4、CD4/CD8在第4天时明显升高，而且CD4、CD4/CD8明显高于对照组相同时间点的水平，CD3虽然有所增加，但没有统计学差异；对照组却无显著变化。说明生长抑素对SAP患者受损的免疫功能具有上调作用，从而改善患者的病情。其作用机制可能是直接抑制免疫炎性反应网络，阻止级联反应的不断放大，防止SIRS失控并在感染等二次打击的基础上发生MODS；或者通过抑制活化的炎症细胞的活性，减少胰腺组织内炎症浸润，减轻胰腺炎症损伤或减少坏死；或直接抑制胰腺分泌，减少活性酶的继续产生与释放，阻断自身消化过程。通过这些可能途径以减轻全身炎症反应，调节免疫功能，但其确切机制还有待于进一步研究。
生长抑素通过抑制胰腺和胃、肠分泌，进而减少胰腺胰酶的产生，可能有利于胰腺休息而广泛用于急性胰腺炎的治疗，但对病死率和并发症发生率没有明显的改善，这也是长期争议的焦点问题[9]，因此世界胃肠病大会的急性胰腺炎治疗指南也不推荐使用。虽然能上调SAP患者的免疫功能，抑制过度放大的炎症反应，并在一定程度上减缓患者的病情，但生长抑素对急性胰腺炎并发症发生率、中转手术率、病死率等重要终点指标没有明显的改善作用，免疫调节目前只能作为辅助治疗方法和手段。临床使用时需要根据医生的经验和患者的获益风险比，结合卫生经济学和个体化治疗方案以决定是否使用；而它对急性胰腺炎终点指标的疗效还需要大样本多中心随机双盲试验加以明确。
[参考文献]
1 Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Risk of death from acute pancreatitis. Role of early, simple “routine” data[J]. Int J Pancreatol, 1996, 19(1): 1524.
2 Norman J. The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreatitis[J]. Am J Surg, 1998, 175(1): 7683.
3 唐文富, 陈光远, 张 颖, 等. CD4、CD8、CD95在急性胰腺炎中作用的中西医结合临床研究[J].华西医学, 2004, 19(2): 209210.
4 中华医学会外科学会胰腺学组.急性胰腺炎的临床诊断及分级标准[J]. 中华外科杂志, 1997, 35(12): 773775.
5 黄宗文, 蒋俊明, 张肇达, 等. 益活清下法为主治疗重症急性胰腺炎胰外器官损害与死亡原因分析[J]. 成都中医药大学学报, 1999, 22(1): 2628.
6Larvin M, McMahon MJ. APACHEⅡ score for assessment and monitoring of acute pancreatitis[J]. Lancet, 1989, 2(8656): 201205.
7 Ferone D, van Hagen PM, Semino C, et al. Somatostatin receptor distribution and function in immune system[J]. Dig Liver Dis, 2004, 36 (Suppl 1): S68S77.
8 Andriulli A, Leandro G, Clemente R, et al. Metaanalysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12(3): 237245.
9 Cacallini G, Frulloni L. Somatostatin and octreotide in acute pancreatitis: the neverending story[J]. Dig Liver Dis, 2001, 33(2):192201.
(四川大学华西医院中西医结合科，四川 成都 610041), http://www.100md.com(唐文富，万美华，朱 林，陈光远，夏 庆，黄 熙)
[关键词] 急性胰腺炎; 生长抑素; 免疫调节; 柴芩承气汤; 中西医结合疗法
Immunomodulatory effect of somatostatin combined with traditional Chinese medicine on severe acute pancreatitis at early stage: A randomized control trial
TANG WenFu, WAN MeiHua, ZHU Lin, CHEN GuangYuan, XIA Qing, HUANG Xi
(Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province 610041, China)
ABSTRACT Objective: To evaluate the immunomodulatory effect of short course administration of somatostatin (stilamin) continuously at early stage in patients with severe acute pancreatitis (SAP). Methods: Thirtynine patients with SAP (22 men, 17 women; the middle age was 49 years)were randomly allocated into control group (20 patients treated with nonsurgical integrated traditional Chinese and Western medicine) and treatment group (19 patients treated with somatostatin administered intravenously at a dosage of 250 μg/h for consecutive 72 hours as well as the treatment for the control group). Laboratory parameters, including the expressions of CD3, CD4 and CD8 in lymphocytes (tested by flow cytometry) and C reactive protein (CRP), and indexes of therapeutic effect, including the occurrence of organic dysfunction, local complication and mortality between the two groups were compared. Another group of 30 healthy volunteers (19 men, 11 women; the middle age was 47 years) were recruited for testing the normal levels of CD3, CD4 and CD8. Results: (1) The levels of CD3, CD4 and CD4/CD8 in lymphocytes before treatment in both groups were significantly lower than those in the healthy subjects (P<0.05), but there were no statistical differences between the two groups. At the 4th day, CD3, CD4 and CD4/CD8 increased significantly in the treatment group (P< 0.05) while no changes in the control group; the levels of CD4 and CD4/CD8 in the treatment group were also higher than those in the control group (P< 0.05). (2) The CRP levels of the 2 groups showed no statistical difference before and 4 days after the treatment, but the CRP level in the treatment group was significantly lower than that in the control group at the 7th day (P< 0.05). WBC count, serum levels of amylase, lipase, lactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, as well as the score of APACHE II in the treatment group recovered more quickly than those in the control group (P<0.05). (3) The occurrences of organic dysfunctions, local complications and mortality in both groups were not statistically different. Conclusion: The short course administration of somatostatin continuously at early stage can reduce the inflammatory response, upregulate the cell immune function and improve the conditions of the patients with SAP, but its effect on mortality and morbidity needs further study.
KEY WORDS acute pancreatitis; somatostatin; immune modulation; Chaiqin Chenqi Decoction; integrated ChineseWestern therapy
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)伴有多脏器功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)或者多脏器衰竭(multiple organ failure, MOF)时病死率较高[1]。SAP早期可以出现明显的免疫炎性反应，表现为全身炎症反应综合征(systematic inflammatory response syndrome, SIRS)，出现休克、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和脓毒血症，并可能发展演变为MODS或MOF[2]。笔者在前期研究中发现，急性胰腺炎早期存在明显的免疫异常[3]。生长抑素具有抑制胰腺内、外分泌和胃肠分泌的作用，可能有助于降低SAP并发症的发生率，但没有其直接调节SAP免疫炎性反应的临床报道。 为此，我们在关键的治疗时间窗内，早期短疗程使用生长抑素，并观察了生长抑素对SAP的免疫调节作用和临床疗效。
1 资料与方法
1.1 病例选择 入选标准：根据1992年亚特兰大会议标准和中华医学会外科学会胰腺学组制定的急性胰腺炎临床诊断及分级标准[4]，SAP是指伴有脏器功能障碍，或出现坏死、脓肿或假性囊肿等并发症,或两者兼有；有明显的腹部症状体征，可并发一个或多个脏器功能障碍及严重的代谢紊乱；增强CT诊断胰腺坏死。SAP的Ranson指标大于3项，急性生理和慢性健康评价指标Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)评分在8分或8分以上，Balthazar CT 分级Ⅱ级或Ⅱ级以上。2003年1月～2004年6月共纳入39例患者，均经临床症状、体征、血和尿淀粉酶、影像学(B超或CT)诊断为SAP，并于发病24 h内收入我科进行中西医结合治疗。剔除标准：伴有风湿免疫性疾病、糖尿病、肿瘤、妊娠产褥、心肝肺肾或造血系统严重原发疾病、精神疾病及慢性炎症(除外慢性胆囊炎、胆胰结石症)；院外已经使用过生长抑素及其类似物治疗者；复发性SAP有胰腺假性囊肿和(或)脓肿等并发症者；已经使用激素等影响免疫指标的药物者。
1.2 一般资料 39例SAP患者按随机数字表分为对照组20例，治疗组19例。两组患者年龄、性别比例，发病因素和病情程度等基本情况之间没有显著差异，具有可比性。见表1。
1.3 治疗方法 入院后对照组接受中西医结合非手术治疗[5]：包括禁食、胃肠减压、补充水电解质、纠表1 两组患者的一般情况比较正酸碱失衡、营养支持和(或)预防性抗感染等；中药采用柴芩承气汤(柴胡12 g，黄芩15 g，大黄15 g，厚朴18 g，枳实15 g，芒硝30 g)加减，每剂水煎至300 ml，口服或者经胃管灌喂100 ml，并根据病情和大便情况临时给予中药200 ml保留灌肠，以加强通里攻下作用；静脉滴注生脉注射液(红参、麦冬、五味子组成，10 ml/支，华西医科大学制药厂生产，批号：0212091)40 ml/d，香丹注射液(丹参、降香组成，每毫升相当于丹参、降香各1g,武汉健民药业集团生产，批号：020609)20～40 ml/d。治疗组在对照组基础上加生长抑素思他宁(stilamin，瑞士雪兰诺公司生产，批号：0550504D01)250 μg/h，用微量输液泵72 h静脉持续泵入。
1.4 检测项目及方法
1.4.1 实验室指标 各组患者分别于入院治疗前、治疗第4天采静脉血2 ml，加入抗凝采血管中混匀后送检CD3、CD4、CD8，另2 ml、3 ml分别送检血常规和生化指标、急性期C反应蛋白(C reactive protein, CRP)，必要时作血气分析；第7天采血送常规检查。
1.4.1.1 流式细胞测定法 (1)标本制备：上述抗凝血各取100 μl加入流式细胞仪(flow cytometer, FCM)专用检测管3管，分别加入10 μl CD4FITC/CD8PE，IgG1FITC/IgG1PE后混匀，室温避光孵育20 min，加入免洗溶血素溶解红细胞，10 min后上机检测。(2)检测方法：用Flow check校准FCM的光路及液路，确定其CV值小于2%，用IgG1FITC/IgG1PE荧光染色确定阴阳分界线，然后进行CD3、CD4及CD8阳性淋巴细胞检测，样品流速每秒300个细胞，采集1万个细胞，所得结果用Elite专用软件分析并读阳性百分数。
1.4.1.2 其他检测 除CD3、CD4、CD8外，治疗前及治疗后第4天、第7天检测血清CRP、淀粉酶、脂肪酶以及肝肾功能、电解质、血气分析，并进行APACHE Ⅱ评分；治疗前及治疗后第7天行腹部CT检查并进行Balthazar CT评分。
1.4.2 疗效评价指标 (1)病死率；(2)并发症发生率：包括ARDS、肠道功能障碍、消化道出血、肾功能障碍、脓毒血症、胰腺假性囊肿和胰腺感染(脓肿)。
1.5 统计学方法 计量资料结果均以x±s表示，采用PEMS 3.1 for Windows医学统计软件进行t检验；计数资料用四格表χ2检验，P<0.05为有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组治疗前后实验室常规检测指标的变化 治疗后两组各项指标均明显改善。治疗组乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、淀粉酶和脂肪酶于第4天时即明显改善，至第7天时明显低于对照组；WBC、CRP和APACHEⅡ积分至第7天时才低于对照组，有一个效应延迟过程；而两组间血肌酐在各时间点都没有显著差异。见表2。
2.2 淋巴细胞CD3、CD4、CD8的表达 治疗前两组患者间CD3、CD4和CD4/CD8水平没有差异，但都明显低于健康人组(P<0.05)。第4天时治疗组CD3明显高于治疗前及对照组(P<0.05)，虽低于健康人组，但无统计学差异；对照组CD3升高不明显。第4天时治疗组CD4、 CD4/ CD8显著升高并高于对照组(P<0.05)，而对照组升高不明显，但两组均低于健康对照组(P<0.05)；两组间CD8治疗前没有显著差异，也与健康人组间无显著差异。见表3。
2.3 两组患者疗效评价 两组患者ARDS、胃肠道功能障碍和出血、肾功能障碍等器官功能损害的发生率没有显著差异；脓毒血症以及局部并发症胰腺假性囊肿、脓肿和胰腺继发感染率、中转手术率也无统计学差异；对照组死亡3例，治疗组无死亡病例，但两组间没有统计学差异。见表4。表2 两组患者治疗前后实验室指标的变化表3 各组淋巴细胞CD3、CD4、CD8的比较表4 两组患者的临床结果比较
3 讨 论
重症急性胰腺炎患者同时伴有坏死和MOF时病死率比只有坏死而无MOF者显著升高，而与感染与否无关[6]。研究发现，SAP早期存在明显的细胞免疫功能低下，并可能与继发感染及死亡率高有关[3]。急性胰腺炎发作后各种活化细胞产生大量的细胞因子和炎症介质，如白细胞介素、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα)等导致机体出现SIRS,免疫炎性反应不断放大失控并损伤远处胰外器官，出现多器官功能不全或者衰竭而使病死率显著增加。而从疼痛发作到第一个器官功能障碍或不全出现的时间为48～72 h，故应充分利用这短暂而宝贵的时间快速明确诊断、评价严重程度，并采取有效的治疗措施，抑制或者调控参与免疫炎症反应过程的各种介质，以调节免疫炎性反应，阻止胰腺炎由水肿向坏死转变，防止SIRS发展演变为MODS或MOF[2]。
生长抑素通过分布于全身的特异性受体调节多种细胞的生理功能，包括神经细胞、神经内分泌细胞以及介导炎症和免疫反应的细胞，对免疫细胞的作用是通过自分泌和旁分泌的途径实现的[7]。它具有抑制胰腺内、外分泌和胃肠分泌的作用而广泛用于急性胰腺炎的治疗。但生长抑素能否调节SAP过度的免疫炎性反应，其抗炎止痛作用效果还不清楚[8]。我们在关键的治疗时间窗内短疗程使用生长抑素，观察它对SAP受损免疫功能的调节作用及临床疗效。结果发现急性胰腺炎患者早期CD3、CD4、CD4/CD8明显低于健康人组，免疫功能显著降低。在中西医结合治疗的基础上，生长抑素治疗组CD3、CD4、CD4/CD8在第4天时明显升高，而且CD4、CD4/CD8明显高于对照组相同时间点的水平，CD3虽然有所增加，但没有统计学差异；对照组却无显著变化。说明生长抑素对SAP患者受损的免疫功能具有上调作用，从而改善患者的病情。其作用机制可能是直接抑制免疫炎性反应网络，阻止级联反应的不断放大，防止SIRS失控并在感染等二次打击的基础上发生MODS；或者通过抑制活化的炎症细胞的活性，减少胰腺组织内炎症浸润，减轻胰腺炎症损伤或减少坏死；或直接抑制胰腺分泌，减少活性酶的继续产生与释放，阻断自身消化过程。通过这些可能途径以减轻全身炎症反应，调节免疫功能，但其确切机制还有待于进一步研究。
生长抑素通过抑制胰腺和胃、肠分泌，进而减少胰腺胰酶的产生，可能有利于胰腺休息而广泛用于急性胰腺炎的治疗，但对病死率和并发症发生率没有明显的改善，这也是长期争议的焦点问题[9]，因此世界胃肠病大会的急性胰腺炎治疗指南也不推荐使用。虽然能上调SAP患者的免疫功能，抑制过度放大的炎症反应，并在一定程度上减缓患者的病情，但生长抑素对急性胰腺炎并发症发生率、中转手术率、病死率等重要终点指标没有明显的改善作用，免疫调节目前只能作为辅助治疗方法和手段。临床使用时需要根据医生的经验和患者的获益风险比，结合卫生经济学和个体化治疗方案以决定是否使用；而它对急性胰腺炎终点指标的疗效还需要大样本多中心随机双盲试验加以明确。
[参考文献]
1 Talamini G, Bassi C, Falconi M, et al. Risk of death from acute pancreatitis. Role of early, simple “routine” data[J]. Int J Pancreatol, 1996, 19(1): 1524.
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