BRAF基因__(期刊论文)

BRAF基因突变与消化道肿瘤

http://www.100md.com 《东南大学学报(医学版)》 2006年第3期

BRAF基因,,]BRAF基因；基因突变；消化道肿瘤；文献综述,[关键词],1BRAF的结构与激活,2BRAF突变的类型,3BRAF突变性激活的生物学效应,4BRA

     [关键词]BRAF基因；基因突变；消化道肿瘤；文献综述

    [中图分类号]Q754; R735

    近年来，BRAF基因在肿瘤中的作用越来越受到重视。BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶(a serine/theroninespecific kinases)，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路(MEK: mitogen/extracellular signalregulated kinase； ERK: extracellular signalregulated kinase； MAPK: mitogenactivated protein kinase)重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等[1]。因此，在以往的研究中，人们对RAF蛋白功能的关注多集中在将其作为RAS蛋白关键的效应分子来研究。1988年，Ikawa等发现该基因能诱导禽原代细胞增殖和NIH3T3细胞的转化，首次确定其为一种癌基因[2]。2002年，Davies等发现，约66%恶性黑色素瘤和15%的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变[3]。这个令人振奋的发现第一次使人们意识到，在人类肿瘤的发生和发展过程中，BRAF蛋白可能独立于RAS蛋白而发挥作用[4]。此后，BRAF基因引起了人们极大的关注与重视，尤其是该基因的生物学行为和临床意义更是成为研究热点。

     1 BRAF的结构与激活

    BRAF基因是RAF家族的成员之一，RAF家族还包括ARAF和RAF1(CRAF)基因。

    BRAF基因位于7q34，长约190kb，转录mRNA长2.5kb，编码783氨基酸的蛋白，相对分子质量为94000~95000[5]。BRAF蛋白由783个氨基酸组成，功能上从N 端到C端为RAS结合区、富半胱氨酸区(Cys)、甘氨酸环(Gloop)和激活区。在绝大多数组织和细胞类型中，BRAF是MEK/ERK最为关键的激活因子[68]。它主要有CR1、CR2和CR33个保守区。其中CR1区含RBD区(ras banding domain，为RAS蛋白结合区)和富含半胱氨酸区(Cys)；CR3区为激酶结构域，含甘氨酸环(Gloop)，为ATP结合位点和激活区，该区T598和S601两个位点的磷酸化对BRAF蛋白的激活至关重要。BRAF蛋白的主要磷酸化位点为S364、S428、T439、T598和S601。BRAF蛋白的完全活化需要T598和S601两个位点的磷酸化，这两个位点氨基酸的置换将导致激酶持续性激活 ......

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