益生菌:将来的辅助用药
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益生菌(probiotics)是指“以适当剂量服用时对宿主(人或动物)健康有益的活体微生物制剂”,这一概念是由联合国粮食与农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)共同定义的。现全球已有数百种含益生菌的食物和食品添加剂在市场流通,它们分别被标榜上了各种对人体有益的功能,如改善便秘、缓解疲劳和调节血脂等。许多传统的食物,如发酵茶、酸奶等也被普遍认为具有改善消化不良,甚至偏头痛的功效。
对益生菌功效的争论已呈山雨欲来之势,但这些有益微生物究竟是怎样发挥作用的?益生菌制品真的对人和动物的健康有益吗?在益生菌的神话中,哪些是真实的,哪些是虚构的?2006年6月14日,美国微生物学会基于2005年11月召开的一次学术研讨会的讨论结果,发布了一份报告,对未来益生菌在医学领域的作用等问题进行了阐述。
我们被微生物包围着
人自出生之时起,甚至在被娩出的过程中,许多细菌、病毒和其他微生物就开始在人体内繁殖,并常年与人共生。在这个充满微生物的世界中,人们早已适应了环境中及体内这些微生物的存在,将人与微生物分离开来既不可能,也不可取。微生物群落遍布我们的皮肤、肠道和其他腔隙,根除这些与我们共生的微生物必将打破机体的平衡,并可能导致慢性腹泻、维生素缺乏、对食物产生不恰当的免疫耐受或发生机会性感染。
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在人肠道中,诸多共生菌株形成了一个庞大而复杂的体系,尽管该体系因个体的不同存在着很大差异,但他们通常都由数百种不同菌株组成,多数菌株是专性厌氧菌(>99%)。厌氧菌在缺氧的环境中可大规模增殖,但专性厌氧菌在婴儿肠道内的氧被兼性厌氧菌消耗殆尽之前是不能任意增殖的,因此,专性厌氧菌的活性在某种程度上受到了兼性厌氧菌的制约。
免疫系统的发育离不开微生物
任何动物都是通过固有和获得性免疫这两套免疫系统来抵御病原菌入侵的。固有免疫系统的作用是非特异性的,而获得性免疫则是对特定病原体产生特异性抗体发挥特异性免疫作用的。
很多临床和基础研究均清楚地证实,共生微生物群落在人体免疫系统的发育过程中发挥着中流砥柱的作用。用共生微生物菌株对无菌动物进行刺激后,试验动物黏膜、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道的免疫系统活性才能被激活,并开始发挥防御功能。
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另外,微生物群落的存在可使巨噬细胞更加活跃,并能促进炎症前状态的出现,这有利于肿瘤坏死因子(TNF)和趋化因子MCP-1等炎症前细胞因子的产生。长期服用益生菌可使固有免疫系统在宿主需要防御时被快速激活,而当威胁不再时,其也可迅速失活。
益生菌调节免疫系统的方式
固有免疫系统的功能就是非特异地识别并清除微生物,或在不能清除的时候将它们包裹起来。肠道上皮细胞可在微生物的刺激下分泌大量免疫球蛋白和细胞因子,这便是肠道固有免疫系统行使防御功能的重要形式。益生菌的治疗目标就是激发肠道免疫系统的这种功能,使机体达到免疫稳态,并在随时对共生微生物和与其有相似抗原决定簇的病原微生物产生反应的同时,不引发过激的炎性反应。
益生菌可通过Toll样受体(TLR)调节免疫系统的功能。TLR是一种跨膜蛋白,其是固有免疫系统行使防御功能过程中重要的信息传递者,其与特定物质结合后可激活脊椎动物的免疫系统。益生菌可干扰与其发生相互作用的其他细菌及宿主肠道表皮细胞上的TLR,进而调节一些抗体的水平,这也是共生微生物给宿主带来的益处之一。
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固有免疫系统中的某些细胞可对获得性免疫系统发出指令,因此,益生菌可通过固有免疫系统调节获得免疫系统对环境中其他抗原所产生的反应。固有免疫系统中的巨噬细胞和树突状细胞均可与体内的微生物发生相互作用,将抗原加工并呈递给辅助T细胞,并由后者决定要对抗原产生何种免疫反应。因此,在理论上,益生菌可通过调节抗原呈递细胞的活性,间接调节获得免疫系统的功能。
通过多种机制增强机体防御功能
益生菌除可通过增强免疫系统达到预防疾病的作用外,还可通过多种途径与体表和体内的细菌发生相互作用,这种作用可能对宿主有益,也可能有害。
益生菌可直接与致病微生物相互作用,使它们难以致病,这种方式最典型的例子便是治疗腹泻。益生菌可加固肠道中的天然生物屏障,使致腹泻的病原体无孔可入。
另一种益生菌所致微生物间相互作用的形式是“竞争排斥”。微生物群落均有制约其他细菌克隆化的能力,这些克隆化的菌株可形成一层生物学屏障,防止致病菌在共生菌群生长的部位形成克隆。这种竞争抑制很可能是因相似的菌株所需代谢底物和赖以生存的物理环境及生长其所必需的细菌素都相同造而成的。
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多数病原微生物属于需氧菌或兼性厌氧菌,当肠道内微生态体系失调时,局部氧分子浓度升高时,有利于病原微生物的生长和繁殖。此时给患者服用耗氧的益生菌可降低局部氧分子浓度,抑制病原菌的生长,恢复肠道微生态平衡,从而达到防治疾病的目的。
此外,益生菌的代谢产物乙酸、丙酸、乳酸、细菌素和其他活性物质共同构成了一层具有防御功能的化学屏障,阻止外来菌株的繁殖。
为何要补充益生菌
益生菌疗法对患病者和健康人均适用,理论上,改变人体的共生菌群即可改变机体的防御能力,因此益生菌可治疗某些特定的疾病,但为何要让健康人也服用益生菌呢?现在虽没有益生菌对健康人有益的确凿证据,但现已明确,人体的免疫功能需要有微生物的刺激才能充分发挥作用,因此,健康人也应及早接触多种细菌,以刺激免疫系统的发育成熟,但目前尚不清楚接触何种特定的菌株对人体有益。
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益生菌能治疗哪些疾病
理论上,益生菌可预防并治疗多种感染性疾病和自身免疫病,那么,益生菌能成为将来的药物吗?如今,先进的研究手段使研究者们可深入探究人体的构造、免疫系统的机能和疾病的发生过程。随着益生菌治疗的普及,越来越多的研究者把目光投向了这种疗法。迄今为止,益生菌在人体的使用仍仅限于对疾病进行预防或支持性治疗,而非根治疗法,下面就列举一些已经人群研究验证的益生菌治疗有效的部分疾病。
腹泻 证明益生菌治疗有效最确凿的例子莫过于用其治疗轮状病毒感染性腹泻。多种益生菌均可使轮状病毒感染患儿急性水样泻的持续时间缩短。另有很多试验均证实,益生菌对其他病原体导致的腹泻亦有效。
隐窝炎 隐窝炎是一种回肠隐窝的复发性炎症,该隐窝通常是在因溃疡性结肠炎接受结肠切除术后形成的,而因肿瘤或外伤切除结肠的患者很少发生。用益生菌预防和治疗溃疡性结肠炎均有效,因此治疗隐窝炎同样有效。
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肠易激综合征 有些特定配方的益生菌制剂可治疗肠易激综合征,且在治疗过程中常会导致宿主细胞因子水平的变化,这表明某些益生菌有抗炎活性。
膀胱癌 用干酪乳酸杆菌治疗可降低膀胱肿瘤的复发率。
泌尿生殖道感染 某些乳酸杆菌菌株可对抗尿道炎和细菌性阴道炎等泌尿生殖道感染。
艰难索状芽孢杆菌感染 用布拉酵母菌治疗可缩短艰难索状芽孢杆菌感染的持续时间。
特异性湿疹 口服鼠李糖乳杆菌和罗伊乳杆菌均对特异性湿疹患者有益。
此外,许多益生菌的配方也被用于动物饲养。比如欧盟已禁止给家畜使用抗生素,这使欧洲农场益生菌的使用率高于世界其他地区。
将来除上述领域外,益生菌的应用领域可能还包括:针对特殊感染和菌群失调实施生物治疗,排除有害生物群落(如幽门螺杆菌);调整免疫缺陷患者的免疫状态;改变宿主的营养状态和物质代谢功能等。
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很多益生菌制剂均为活菌制剂,给患者服用这样的制剂是有一定潜在危险的,比如可能会导致感染。那么用分离出来的微生物活性成分或其代谢终产物替代活菌制剂是否可行呢?对这个问题尚无定论。除微生物本身外,能够选择性刺激有益微生物生长的不可消化成分,即益生元(prebiotics)可通过促进体内益生菌的生长而加强益生菌的作用。将益生菌与益生元相混合的制剂称为合生元(synbiotics),这种剂型理论上可使益生菌的效能得到最大发挥。
对益生菌的研究有待加强
理论上,包括细菌、病毒、古细菌、真菌和原生动物等多种参与构成人体共生生物群落的微生物均可作为益生菌,选择并检验用于治疗的益生菌是一项漫长而艰巨的工作。研究者首先要考虑选择待测的菌株,然后还必须选择体内和体外的检测方案。备选的菌株必须能对酸和胆汁有较好的耐受性,以确保它们能到达最终定居的位置。
益生菌的配方应具备2个基本条件:①安全,这是最重要的,所用菌株均不能为致病菌株,尤其不能对免疫功能低下者致病;②益生菌中不得含有编码抗生素抵抗基因的质粒,因为这种基因可能会随质粒被转入患者体内的其他病原体中,使病原体出现耐药。
在人们对益生菌的了解过程中,仍有一些重要的问题有待解决,比如:哪种成分促成了益生菌在临床应用时表现出的疗效?在益生菌治疗过程中,宿主的免疫系统究竟受到了何种影响?服用活体细菌是益生菌在体内发挥作用的必要条件吗?这些问题都需要科研工作者从分子水平加以探求。, http://www.100md.com
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