人肝癌相关新基因LAPTM4B研究进展
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孙 丽, 张青云
LAPTM4B;肝细胞癌;癌基因;多态性,孙丽,张青云,通讯作者:,电话:,收稿日期:,接受日期:,关键词:,2.1,参与细胞分化,2.2,促进细
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孙丽, 锦州医学院生化教研室 辽宁省锦州市 121001
张青云, 北京大学临床肿瘤学院, 北京肿瘤医院检验科 北京市 100036
通讯作者: 张青云, 100036, 北京市, 北京大学临床肿瘤学院, 北京肿瘤医院检验科. qingyzhang@btamail.net.cn
电话: 010-88196336
收稿日期: 2006-04-07 接受日期: 2006-04-16
摘要
LAPTM4B是北京大学基础医学院细胞生物学教研室新近克隆的一个在肝细胞癌中高表达的新基因, 具有癌基因特性. 本文将对其发现过程、结构、理化性质、功能研究及其多态性与肿瘤的关系等方面进行初步总结.
关键词: LAPTM4B; 肝细胞癌; 癌基因; 多态性
孙丽, 张青云. 人肝癌相关新基因LAPTM4B研究进展. 世界华人消化杂志 2006;14(18):1805-1809
0 引言
肝癌的发生是由多基因、多因素参与, 不同基因在不同时期的表达及功能发生紊乱的复杂过程. 目前发现的与肝癌发生、发展有着密切关系的基因还不多[1]. 寻找新的肝癌相关基因并深入研究这些基因在肝癌发生、发展过程中的作用, 对于阐明肝癌的发病机制以及诊断、预防和治疗均具有重要意义. 溶酶体相关4次跨膜蛋白质B (lysosome-associated protein transmembrane 4 beta, LAPTM4B)基因是通过荧光差异显示技术筛选出的在成人正常肝中低表达而在绝大多数肝癌组织中表达高度上调的cDNA片段[2-4]. 基于其表达产物存在4个穿膜区、有典型的溶酶体定位信号及与LAPTM4A同源46%这样一些结构特性, 被HUGO命名为溶酶体相关4次跨膜蛋白质B, 即LAPTM4B[5]. 由于LAPTM4B基因编码的蛋白明显与细胞的分化、增殖、黏附、迁移和癌变相关, 还能与多种细胞表面的信号分子形成复合物, 提示其很可能作为一个原癌基因在生命的进化过程中发挥作用. 本文将对其发现过程、结构、理化性质、功能研究及其多态性与肿瘤的关系等方面作以论述.
1 LAPTM4B基因的发现及结构特点
北京大学基础医学院细胞生物学教研室刘军建、邵根泽 et al通过荧光差异显示技术, 选择增殖/分化状态不同的4种肝组织: 终末分化的正常肝组织、旺盛增殖的胎肝组织、异常分化的HCC组织及其配对非癌肝组织进行筛选, 得到110多条在4种组织中差异表达的cDNA片段[6]. 从所得片段中选取48条, 进行序列测定, 并将测得结果逐条与GenBank数据库作同源性比较(Blast), 发现其中5条片段比较有意义: 与已知GenBank序列同源性高(>86%), 基因功能与结构未知; 为了排除差异显示技术的假阳性, 同时采用RNA狭缝杂交技术验证测序的48条差异表达的部分片段在不同肝组织中的表达, 发现4条片段在4种组织中表达有一定规律, 其中2条在正常肝和胎肝中表达较弱, 随着肝组织由正常向恶性转变, 其表达的比率和表达程度均有上调. 综合Blast结果, 得到与已知GenBank序列有高度同源性的、但基因结构与功能均未知的在正常组织中表达较弱、在肝癌组织中高度表达的cDNA片段, 并用ESTs拼接和5' RACE技术克隆了其全长cDNA[7]. 该基因是一个定位于染色体8q22.1的未知新基因, 具有7个外显子, 6个内含子, cDNA全长含2245个核苷酸, 推导编码溶酶体相关4次LAPTM4B.
研究发现LAPTM4B存在两种等位基因: LAPTM4B*1和LAPTM4B*2. 二者的区别在于第一外显子5'UTR内一段19 bp的序列. LAPTM4B*1只有一个19 bp序列, 而LAPTM4B*2有两个且紧密串连. LAPTM4B基因在其转染的真核细胞中具有两种编码产物: LAPTM4B-35和LAPTM4B-24. LAPTM4B-35是LAPTM4B基因完整的ORF的编码产物, 而LAPTM4B-24则是LAPTM4B基因中从第二个ATG翻译的产物, 二者N端相差91个氨基酸序列. 前者与肝癌的低分化有关, 且促进细胞增殖、迁移和侵袭, 导致细胞癌变, 后者恰恰相反, 可见二者表达丰度的平衡可能是调控细胞增殖与分化的重要因素[8-9] ......
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