药物性肝病
药物性肝病；解毒；灭活,,]药物性肝病；解毒；灭活,1肝脏的药物代谢,2药物性肝损害机制,3药物性肝损害的分类
[关键词]药物性肝病；解毒；灭活进入21世纪，供人类应用的药品和保健品已达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质，人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中。这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出。普通药理学将有活性的药物降低活性或使其完全失活的代谢过程称为解毒(detoxication)和灭活(inactivation)。但机体内药物经代谢反应不仅限于失活，很多药物在机体内首先进行代谢性活化(metabolic activation)反应。这些药物前体被激活后多数毒性下降，但也有活化后代谢产物毒性增加，如这些活化中间体过度生成，与细胞成分结合后可引起脏器损伤。
1肝脏的药物代谢
11药物代谢的反应形式机体内药物代谢大致分为两相。第I相反应(phase I reaction)为非极性(脂溶性)药物，通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团(如—OH、—NH2、—COOH、—SH)。第II相反应(phase II reaction)为上述生成物与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高，易于排泄的代谢产物。
上述药物代谢反应与众多酶系相关，图1列举了与药物代谢相关的各种重要酶类，从图1中可见细胞色素P450(cytochrome P450, 以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。
图1与药物代谢有关的重要药物代谢酶所点比例图解(略)
12药物代谢与脏器损害药物引起的脏器损害，不仅仅限于药物本身，而且还包括其代谢产物引起靶器官的生理和生化改变，进而引起脏器功能或器质性伤害。除了药物蓄积的直接作用外，多数情况下，前述的活性代谢产物或活性中间体起着很重要作用。活性代谢产物或中间体常在肝脏生成，通常即经酶或非酶反应迅速失活或解毒。一旦活性中间体的生成和解毒速度均衡遭到破坏，如解毒酶系受到抑制或处于饱和状态，再或谷胱甘肽等物质产生不足会致使活性中间体过剩，造成脏器损害(图2)。一般认为这些活性中间体如与核酸结合可能诱导DNA变异，导致癌变或畸形；如与蛋白质和细胞膜结合可导致细胞坏死；如与蛋白质形成复合体，获得半抗原或抗原性，则可成为药物过敏的原因。如图2所示，药物引起肝细胞损伤的毒性反应(toxification),主要与细胞色素P450相关。
图2药物代谢激活和脏器损害(略)
2药物性肝损害机制 ......
您现在查看是摘要页，全文长 10451 字符。