Dasatinib：CML靶向治疗新生力量
Dasatinib(BMS-354825)是一种用于治疗慢性骨髓性白血病的新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。虽然该药仍然处于研发的早期阶段，但最新临床试验数据表明，第二代信号传导抑制剂Dasatinib在治疗甲磺酸伊马替尼(Imatinib，格列卫)抗性的慢性骨髓性白血病方面有巨大潜力。该研究结果刊登在最近出版的《新英格兰医学杂志》上。
CML的病根
慢性骨髓性白血病(CML)又称慢性粒细胞白血病，它是一种起源于多能干细胞的肿瘤性增生疾患，其临床特点是粒细胞显著增多，脾脏明显肿大，绝大多数具有相对特异的费城Ph染色体，病程较缓慢，大多以急性变而死亡。
慢性骨髓性白血病分三个阶段。慢性期：少于5%的白血病细胞存在于骨髓和血液细胞中，此时症状较轻，通常是由查血常规时无意中发现白细胞异常，进而做骨髓检查确诊的。这个阶段可持续几个月到几年，平均是5年。加速期：5%～30%的白血病细胞存在于骨髓和血液中，病人会发高烧、胃口不佳和明显变瘦，这个阶段会持续6～18个月。急变期：此时血液和骨髓中大多数≥30%是不成熟的白血病细胞，症状为贫血、身体虚弱、高烧、脾脏持续肿大、易感染，这是病程的最后阶段，一般持续3～6个月。
, 百拇医药
绝大多数的CML患者有费城染色体，它是9号染色体和22号染色体之间长臂相互易位导致的遗传突变。该遗传突变会产生bcr-abk融合基因，编码抑制影响细胞生长、分化和存活的酪氨酸激酶bcr-abk蛋白，该蛋白即慢性骨髓性白血病的根源。这种融合蛋白只存在于白血病细胞中，因此成为科学家开发治疗CML的新药靶标。
CML治疗的难点
当前，慢性骨髓性白血病的治疗方法有化疗、骨髓移植或造血干细胞移植、白血病疫苗、放疗、α干扰素和酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼。甲磺酸伊马替尼是目前美国食品药品管理局批准治疗新诊断的CML病人的一线药物。
甲磺酸伊马替尼是人类历史上第一个直接针对致病基因，从分子水平治疗CML的药物。因此它只对白血病细胞起作用，而不会像化疗等方法那样伤及正常细胞。甲磺酸伊马替尼可以直接抑制费城染色体产生的bcr-abk酪氨酸激酶活性，进而诱导含bcr-abk的血液细胞凋亡。
, 百拇医药
不过，虽然甲磺酸伊马替尼可以攻击CML的病根，但绝大多数的CML病人服用药物后会产生抗药性，因此无法治愈疾病。当前，甲磺酸伊马替尼抗性成为治疗CML的难点，而新一代酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib让CML患者看到了希望。
Ⅰ期临床试验带来新希望
美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)Howard Hughes医学研究所HHMI、M.D. Anderson癌症中心的研究人员在6月15日出版的《新英格兰医学杂志》NEJM上发表研究报告指出，Ⅰ期药物安全和毒性评估试验表明，Dasatinib能有效改善那些甲磺酸伊马替尼治疗无效(甲磺酸伊马替尼抗性)的CML患者的病症。
该项研究的带头人、HHMI的Charkes L. Sawyers教授称，在Ⅰ期临床试验期间，Dasatinib成功地改善了84名甲磺酸伊马替尼抗性患者中的68名患者的症状。
, 百拇医药
Sawyers教授称，我们对包括慢性期、加速期和急变期各个阶段的CML患者都进行了验证研究。患者对药物的反应相当好，而且没有发现严重的副作用。他们对药物的反应是持久的，药物对疾病的晚期也有效，包括急变期。
在参与研究的84名患者中，40人是CML慢性期，11人是CML加速期，23人是髓细胞急性变期Myekoid Bkast Crisis MBC，10人是淋巴细胞急性变期Lymphoid Bkast Crisis，LBC。研究中采用了临床试验前在小鼠身上实验过的创新技术——根据检测药物抑制目标效果的详细研究情况，为每个患者调整药物的剂量。Sawyers教授称，此次研究与以往不同的是，研究人员可以为每一位患者的抗性增强突变基因测序，这样就可以提供关于每位患者携带的突变基因的丰富信息，研究人员因此可以在试验中了解药物反应与每种基因突变的相互关系。“根据临床反应的基因型信息，可以预测每一名患者对Dasatinib的敏感性。”
俄勒冈健康科学大学的Brian J. Druker教授在同期杂志发表的评论中表示，该研究为甲磺酸伊马替尼抗性患者带来了希望，新药开发的步伐可能会由此飞速前进。
, 百拇医药
FDA青睐Dasatinib
据称，FDA肿瘤药物咨询委员会最近曾投票建议，为了治疗各个阶段对标准药物甲磺酸伊马替尼有抗性或耐受性的CML成人患者，应“加快批准Dasatinib”。委员会是根据来自5个国家的多中心Ⅱ期试验数据的综述结果和其他支持性数据提出此建议的，该项Ⅱ期试验分析数据稍后会公开发表。
甲磺酸伊马替尼和Dasatinib的靶标都是Abekson酪氨酸激酶ABL，不过，Dasatinib对ABL的抑制作用相对甲磺酸伊马替尼来说比较温和。
当前，大约有50种甲磺酸伊马替尼抗性突变，每一种抗性突变都会影响甲磺酸伊马替尼对靶标ABL的结合能力。此次研究中，研究人员在CML患者中发现了一种更特殊的突变，即T315I，导致患者对两种药物都没有反应，研究人员计划下一步对其进行深入研究。
Sawyers教授长期进行甲磺酸伊马替尼抗性机制的研究工作。他表示，Dasatinib的研发，是多学科、多领域科学家共同合作的结果，其中包括分子肿瘤学和结构生物学，结构生物学研究可以揭示药物如何与靶标相适合，以及突变如何改变靶标的形状。Sawyers教授说：“Dasatinib是第一种针对激酶抑制剂抗性的药物，对CML和其他癌症的治疗具有重要意义。作为CML靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂中的一支新生力量，Dasatinib被早期临床试验证明对甲磺酸伊马替尼抗性CML的治疗有独特疗效。”
医药经济报2006年 医院周刊第25期, 百拇医药(杨逸)
CML的病根
慢性骨髓性白血病(CML)又称慢性粒细胞白血病，它是一种起源于多能干细胞的肿瘤性增生疾患，其临床特点是粒细胞显著增多，脾脏明显肿大，绝大多数具有相对特异的费城Ph染色体，病程较缓慢，大多以急性变而死亡。
慢性骨髓性白血病分三个阶段。慢性期：少于5%的白血病细胞存在于骨髓和血液细胞中，此时症状较轻，通常是由查血常规时无意中发现白细胞异常，进而做骨髓检查确诊的。这个阶段可持续几个月到几年，平均是5年。加速期：5%～30%的白血病细胞存在于骨髓和血液中，病人会发高烧、胃口不佳和明显变瘦，这个阶段会持续6～18个月。急变期：此时血液和骨髓中大多数≥30%是不成熟的白血病细胞，症状为贫血、身体虚弱、高烧、脾脏持续肿大、易感染，这是病程的最后阶段，一般持续3～6个月。
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绝大多数的CML患者有费城染色体，它是9号染色体和22号染色体之间长臂相互易位导致的遗传突变。该遗传突变会产生bcr-abk融合基因，编码抑制影响细胞生长、分化和存活的酪氨酸激酶bcr-abk蛋白，该蛋白即慢性骨髓性白血病的根源。这种融合蛋白只存在于白血病细胞中，因此成为科学家开发治疗CML的新药靶标。
CML治疗的难点
当前，慢性骨髓性白血病的治疗方法有化疗、骨髓移植或造血干细胞移植、白血病疫苗、放疗、α干扰素和酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼。甲磺酸伊马替尼是目前美国食品药品管理局批准治疗新诊断的CML病人的一线药物。
甲磺酸伊马替尼是人类历史上第一个直接针对致病基因，从分子水平治疗CML的药物。因此它只对白血病细胞起作用，而不会像化疗等方法那样伤及正常细胞。甲磺酸伊马替尼可以直接抑制费城染色体产生的bcr-abk酪氨酸激酶活性，进而诱导含bcr-abk的血液细胞凋亡。
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不过，虽然甲磺酸伊马替尼可以攻击CML的病根，但绝大多数的CML病人服用药物后会产生抗药性，因此无法治愈疾病。当前，甲磺酸伊马替尼抗性成为治疗CML的难点，而新一代酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib让CML患者看到了希望。
Ⅰ期临床试验带来新希望
美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)Howard Hughes医学研究所HHMI、M.D. Anderson癌症中心的研究人员在6月15日出版的《新英格兰医学杂志》NEJM上发表研究报告指出，Ⅰ期药物安全和毒性评估试验表明，Dasatinib能有效改善那些甲磺酸伊马替尼治疗无效(甲磺酸伊马替尼抗性)的CML患者的病症。
该项研究的带头人、HHMI的Charkes L. Sawyers教授称，在Ⅰ期临床试验期间，Dasatinib成功地改善了84名甲磺酸伊马替尼抗性患者中的68名患者的症状。
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Sawyers教授称，我们对包括慢性期、加速期和急变期各个阶段的CML患者都进行了验证研究。患者对药物的反应相当好，而且没有发现严重的副作用。他们对药物的反应是持久的，药物对疾病的晚期也有效，包括急变期。
在参与研究的84名患者中，40人是CML慢性期，11人是CML加速期，23人是髓细胞急性变期Myekoid Bkast Crisis MBC，10人是淋巴细胞急性变期Lymphoid Bkast Crisis，LBC。研究中采用了临床试验前在小鼠身上实验过的创新技术——根据检测药物抑制目标效果的详细研究情况，为每个患者调整药物的剂量。Sawyers教授称，此次研究与以往不同的是，研究人员可以为每一位患者的抗性增强突变基因测序，这样就可以提供关于每位患者携带的突变基因的丰富信息，研究人员因此可以在试验中了解药物反应与每种基因突变的相互关系。“根据临床反应的基因型信息，可以预测每一名患者对Dasatinib的敏感性。”
俄勒冈健康科学大学的Brian J. Druker教授在同期杂志发表的评论中表示，该研究为甲磺酸伊马替尼抗性患者带来了希望，新药开发的步伐可能会由此飞速前进。
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FDA青睐Dasatinib
据称，FDA肿瘤药物咨询委员会最近曾投票建议，为了治疗各个阶段对标准药物甲磺酸伊马替尼有抗性或耐受性的CML成人患者，应“加快批准Dasatinib”。委员会是根据来自5个国家的多中心Ⅱ期试验数据的综述结果和其他支持性数据提出此建议的，该项Ⅱ期试验分析数据稍后会公开发表。
甲磺酸伊马替尼和Dasatinib的靶标都是Abekson酪氨酸激酶ABL，不过，Dasatinib对ABL的抑制作用相对甲磺酸伊马替尼来说比较温和。
当前，大约有50种甲磺酸伊马替尼抗性突变，每一种抗性突变都会影响甲磺酸伊马替尼对靶标ABL的结合能力。此次研究中，研究人员在CML患者中发现了一种更特殊的突变，即T315I，导致患者对两种药物都没有反应，研究人员计划下一步对其进行深入研究。
Sawyers教授长期进行甲磺酸伊马替尼抗性机制的研究工作。他表示，Dasatinib的研发，是多学科、多领域科学家共同合作的结果，其中包括分子肿瘤学和结构生物学，结构生物学研究可以揭示药物如何与靶标相适合，以及突变如何改变靶标的形状。Sawyers教授说：“Dasatinib是第一种针对激酶抑制剂抗性的药物，对CML和其他癌症的治疗具有重要意义。作为CML靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂中的一支新生力量，Dasatinib被早期临床试验证明对甲磺酸伊马替尼抗性CML的治疗有独特疗效。”
医药经济报2006年 医院周刊第25期, 百拇医药(杨逸)