Pgp；动力学；研究进展__Pgp动力学研究进展

Pgp动力学研究进展

http://www.100md.com 《吉林医药医学学报》 2006年第2期

Pgp；动力学；研究进展,1Pgp分子结构特征及对底物的转运模型,2Pgp动力学研究的实验模型,3Pgp动力学研究的意义及目前进展,4Pgp动力学研究中的一些问题,5

     摘要：P糖蛋白(Pgp)是人体内一种重要的载体蛋白。Pgp动力学是Pgp转运机理研究的有效手段，也是药物开发与改造及临床科学用药的理论依据。本文主要从Pgp分子结构、Pgp动力学实验模型及其存在的问题和目前Pgp动力学研究中的困惑等方面进行系统的介绍。

    关键词：Pgp；动力学；研究进展

    P糖蛋白(Pglycoprotein, Pgp)是人体内一种重要的载体蛋白，分子量约为170 kd，在人体内由mdr1基因编码，属于ABC超家族[1]。在正常人体内，Pgp主要分布在肾脏、小肠、肝脏、胎盘、大脑微血管内皮细胞和子宫等器官[2]。Pgp可将对人体有害的物质，如细胞毒性物质“泵”到胆汁、尿液等体液内，从而阻止其进入血液、大脑，对人体起到保护作用。在肿瘤状态下，Pgp可在肿瘤细胞膜内大量表达，过量表达的Pgp可将化疗药物从肿瘤细胞内主动转运到细胞外，使细胞内的化疗药物浓度大大降低，导致肿瘤细胞耐药[3]。目前，肿瘤多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因之一。化合物与Pgp相互作用的动力学研究是筛选选择性Pgp抑制剂类药物的有效方法，该类药物的开发对临床肿瘤多药耐药的有效逆转意义重大。Pgp动力学研究还可以明确Pgp与化疗药物之间作用的机理，不同作用机理的化疗药物联合应用已在临床上取得明显效果。人体内药效的发挥除药物与靶点之间的作用因素外，药物在人体内的分布、吸收、代谢、排泄(ADME)性质也是影响药效发挥的重要因素。Pgp可以和进入人体的药物相互作用，干预药物在人体内的ADME性质。例如Pgp可以限制口服Digoxin、Talinolol和Cyclosporin等药物的吸收，可以将Paclitaxel排入肠道等[4]。Pgp抑制剂类药物可以有效地调节药物在人体内的ADME性质，例如阻断血脑屏障中的Pgp外排作用，使神经类药物进入脑内发挥药效等。药物与Pgp之间的动力学参数与其ADME性质密切相关。药物与Pgp之间的动力学分析已成为新药开发的过程中重要环节，也是已有药物科学改造的主要导向之一。

    1 Pgp分子结构特征及对底物的转运模型

    Pgp分子分子量170kd，由1280个氨基酸组成。氨基酸分子形成12个跨膜α螺旋结构，6个为一组，共计2组。两组α螺旋结构互为镜像关系[4]。底物与其中一个位点结合后，由另外一个位点转运出去，同时消耗一分子ATP。研究者就Pgp与底物的作用方式提出很多模型，其中比较有影响力的有Gottesmann、Raviv、Stein等人的“膜置吸尘器”模型[4]和Higgins的“弹射”模型[5] ......

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