血清脂联素与新诊断2型糖尿病病人及代谢综合征患者的关系
【摘要】 目的 对血清脂联素水平与新诊断2型糖尿病及代谢综合征患者的关系进行观察和分析。方法 测定140例新诊断2型糖尿病患者与80例非糖尿病患者空腹血清脂联素及血糖、血脂、血压等指标，并分析各指标与脂联素的相关性。结果 (1)新诊断2型糖尿病患者的血清脂联素水平显著降低。(2)随着代谢综合征指标的增多，脂联素含量呈下降趋势。(3)新诊断为糖尿病组中脂联素与代谢综合征、男性、体重指数呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。结论 血清脂联素浓度与2型糖尿病及代谢综合征密切相关，低脂联素血症是糖尿病及代谢综合征的又一特征，在其发病中可能起重要的作用。
【关键词】 脂联素；2型糖尿病；代谢综合征
The association of serum adiponectin with metabolic syndrome and newly diagnosed type 2 diabetic patients
LI Ming,CHU Ming-feng.Department of Endocrinology,Beijing Hospital,Beijing 100730,China
【Abstract】 Objective To study the correlation between adiponectin concentration with metabolic syndrome and newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus patients.Methods 140 newly-diagnosed TznM and 80 non-diabetic volunteers from health examination were studied.The serum concentration of adiponectin was determined by ELISA.Blood glucose and lipid profiles were determined by proper methods.The correlation of serum adiponectin and other factors was analyzed.Results (1)The levels of serum adiponectin were sinnificantly decreased in DM group compared with control group.(2)The adiponectin level was decreased with the increaseing number of markers of metabolic syndrome.(3)Adiponectin level was correlated negatively with MS,maleness and BMI; and positively with HDL-C in DM group.Conclusion Adiponectin level is significantly associated with metabolic syndrome.Hypoadiponectin could be,at least,an additional feature of the metabolic syndrome and may play an important role.
【Key words】 adiponectin；type 2 diabetes mellitus;metabolic syndrome
自从1995年Scherer等[1]发现脂联素(adiponectin)以来，其新的功能不断地被研究和发现，人们对它的认识愈来愈深入。一些研究显示，脂联素与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及糖尿病血管病变密切相关，并且认为脂联素是联系肥胖与胰岛素抵抗的一个重要分子，在代谢综合征的发病过程中可能起着重要的作用。本研究通过对新诊断为2型糖尿病患者血清脂联素的测定，分析其与糖尿病及代谢综合征各因素的关系，以了解脂联素在这些疾病中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 糖尿病组 随机选择近年在我院就诊的新诊断为2型糖尿病患者140例，男85例，女55例，年龄(49.3±8.8)岁。诊断及分型标准依据WHO1999年标准。排除：(1)有肝、肾功能损害者；(2)在确诊时已合并有心、脑及外周血管病变者。以减少上述严重疾病对本结果的干扰。
1.1.2 对照组 来自一般体征正常的健康查体的非糖尿病患者80例，男44例，女36例，年龄(51.9±12.8)岁。两组性别、年龄差异无显著性。
1.2 方法 所有受检对象均禁食10h后于次日晨空腹采集肘静脉血5ml，离心分离血清。使用美国Abbott公司的ImxAnalizer生化仪测定空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。测量身高、体重，计算体重指数(BMI)。血压测量采用标准汞式血压计，测量2次取均值记录。血清脂联素的测定方法是：受检对象禁食10h后于次日晨空腹采集肘静脉血5ml，分离血清并在-20℃以下保存待测。测定时采用ELISA测试药盒(美国R & DSystems,Inc)一次集中测定。实验步骤严格按照说明书进行。批内差异<4.7%。无批间差异的影响。代谢综合征的诊断和定义采用中华医学会糖尿病分会的定义[2]。
1.3 统计学方法 采用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料结果均以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验。脂联素水平与其他各研究因素的相关性采用Pearson相关分析。
2 结果
2.1 一般资料 2型糖尿病组与对照组相比较，BMI、平均动脉压(MAP)、TG、TC、HDL-C差异无显著性。糖尿病组FPG较对照组显著升高，血清脂联素水平显著降低。按照代谢综合征的诊断标准，2型糖尿病组代谢综合征的患病率为50.0%；对照组的患病率为8.8%。两者差异有显著性(P<0.05)。
2.2 2型糖尿病组及非糖尿病对照组的测定参数比较 见表1。
表1 2型糖尿病组及非糖尿病对照组的测定参数比较 (x±s)
项目 对照组(n=80) 糖尿病组(n=140) P脂联素(μg/ml) 13.47±6.94 5.64±3.29 <0.05MAP(mmHg) 94.2±9.5 92.4±10.7 >0.05BMI(kg/m2) 25.50±3.32 25.70±3.24 >0.05FPG(mmol/L) 5.13±0.43 7.91±2.20 <0.05TG(mmol/L) 1.77±1.39 2.18±1.78 >0.05TC(mmol/L) 5.09±0.96 5.02±1.09 >0.05HDL-C(mmol/L) 1.27±0.30 1.25±0.33 >0.05
2.3 脂联素与糖尿病及代谢综合征的关系 无论是2型糖尿病组还是对照组，随着MS组分的增多，脂联素含量均呈下降趋势(见表2、图1)。从图1及表1中组分个数分别代表构成代谢综合征的肥胖、高血压、高血糖、高血脂指标中的项数，0代表没有，1为1项，2为2项，依此类推。图1 2组脂联素含量趋势表2 糖尿病组与对照组不同MS组分的脂联素水平比较注:与1项异常比较，P<0.05；与2项异常比较△P<0.05
2.3 血清脂联素水平与其他各因素相关性 见表3。表3 脂联素与其他因素的相关关系注：表中未列项为不相关，P>0.05
3 讨论
本研究发现糖尿病患者血清脂联素水平较非糖尿病者显著降低。对照组中血清脂联素与男性、年龄、收缩压、舒张压、TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，DM组中血清脂联素与男性、BMI呈负相关，与HDL-C呈正相关，提示血清脂联素浓度与代谢综合征的肥胖、高血压、高血糖、高血脂组分间存在一定的关系。本研究还发现不论是2型糖尿病还是非糖尿病组，血清脂联素与代谢综合征都存在负相关关系，且随代谢综合征组分的增多，脂联素含量均呈下降趋势。至少在上述结果中表明，脂联素在糖尿病及代谢综合征的发病过程中可能起着重要的作用。
肥胖与高血压、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂密切相关，是构成代谢综合征的主要组分，但联系它们的分子基础目前并不明晰。脂联素是否是这些疾病连接的桥梁需要深入研究。
脂联素是一种主要由白色脂肪组织分泌的蛋白产物，其基因转录物apM1是在脂肪组织中表达最丰富的转录物质。脂联素在血浆中的浓度约占总血浆蛋白的0.01%，是脂肪分泌蛋白中分泌量最高的，是瘦素浓度的1000倍。脂联素还是迄今为止唯一的一种在脂肪容量增大时分泌减少的白色脂肪组织蛋白产物。
Yamauchi等将体外纯化的脂联素注入肥胖型2型糖尿病小鼠体内，其胰岛素抵抗的症状及相关指标均得到改善。进一步研究发现，在肌肉组织中，脂联素(主要是其球状区域)能增加脂肪酸代谢中的一些分子如CD36(脂肪酸转运蛋白)、酰基辅酶A氧化酶、解耦联蛋白2的表达；在肝脏中，则降低CD36的表达。由此推测，脂联素主要通过促进肌肉对脂肪酸的摄取及代谢，降低肌肉、肝脏、循环血液中游离脂肪酸与甘油三酯的浓度，以解除高脂血症所引起的胰岛素抵抗[3]。Berg等发现脂联素可降低1型糖尿病模型鼠的血糖，他们认为该蛋白可以直接通过降低肝糖输出来降低血糖[4]。
对脂联素与高血压关系的研究目前较少。Furuhashi等对16例原发性高血压患者使用血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂2周后，发现血压有明显下降，脂联素水平有显著提高[5]。Iwashima等[6]的研究结果发现，低脂联素血症是男性患高血压的独立危险因素。上述研究结果提示，低脂联素血症与原发性高血压密切相关。
性别因素也与脂联素水平有一定的关系。Nishiza等[7]发现，虽然女性体内脂含量高于男性，但血浆脂联素的含量较低。去势小鼠的血浆脂联素含量比对照组高，小鼠使用罕酮后血浆脂联素的含量下降，在体外培养的3T3-L1脂肪细胞中使用睾酮可以发现脂联素分泌减少。
从一般状况中，本研究可以得出以下提示:(1)正常体征的查体者中代谢综合征的患病率较高。(2)2型糖尿病患者代谢综合征的患病率更高。这一状况应引起我们的高度重视，随人们生活水平的提高，糖尿病及代谢综合征等与饮食、运动和生活水平相关的疾病患病率快速增加，警示我们应尽早预防和介入研究。加大体征正常者的检查力度，及早发现，以引起其重视，减少不可逆病变的发生。并且本研究还显示代谢综合征与2型糖尿病密切相关，在防治糖尿病的时候应注意代谢综合征的各因素，以防止大血管病变的发生发展。代谢综合征代表着一系列心血管疾病危险因子的聚集状态，包括致动脉粥样硬化的血脂紊乱、高血压、高血糖、致炎性因子和致凝血因子水平升高等。代谢综合征已成为我国当前社会严重威胁人类健康的公共卫生问题。研究其发病机制、各组分之间的关系及其和心脑血管疾病的关联，提高代谢综合征的防治水平，已经成为当前亟待解决的问题。
脂联素是目前被发现的在胰岛素抵抗发生中唯一下降的物质。如果将脂连素基因连到载体上，通过有效的途径导入体内提高其表达量，则可起到改善胰岛素抵抗的作用，这将使2型糖尿病的基因治疗成为可能。脂联素有可能成为一种新的较为理想的胰岛素增敏剂。作为药物，它具有以下优点:(1)降血脂、血糖及防止动脉粥样硬化的发生;(2)脂联素发挥降血糖作用时不增加体重;(3)在肥胖和2型糖尿病模型中，未发现脂联素抵抗。
总之,血清脂联素浓度与2型糖尿病及代谢综合征密切相关，低脂联素血症是糖尿病及代谢综合征的又一特征，在其发病中可能起重要的作用。
【参考文献】
1 Saltiel AR.You are what you secrete.Nature Med,2001，7: 887-888.
2 中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志，2004,12(3):156.
3 Yamauchi T,Kamon J，Waki H,et al.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Naturc Med,2001,7:941-946.
4 Berg AH,Combs TP,Du X,et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action.Nature Med，2001，7:947-953.
5 Furuhashi M,Ura N,Higashiura K，et al.Blockade of the rennin-angiotensin in system increase adiponectin concentrations in patients with essential hypertension.Hypertension,2003,42: 76.
6 Iwashima Y,Katsuya T,Ishikawa K,et al.Hypoadipone-ctinemia is an independent risk factor for hypertension.Hypertension,2004,43:1318.
7 Nishizawa H,Shimomura I,Kishida K,et al.Andronens decrease plasma adiponectin,an insulin sensitizing adipo cyte-derived protein.Diabetes,2002,51:2734.
作者单位： 100730 北京，卫生部北京医院内分泌科
(编辑：杨 熠), 百拇医药(李铭，初明峰)
【关键词】 脂联素；2型糖尿病；代谢综合征
The association of serum adiponectin with metabolic syndrome and newly diagnosed type 2 diabetic patients
LI Ming,CHU Ming-feng.Department of Endocrinology,Beijing Hospital,Beijing 100730,China
【Abstract】 Objective To study the correlation between adiponectin concentration with metabolic syndrome and newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus patients.Methods 140 newly-diagnosed TznM and 80 non-diabetic volunteers from health examination were studied.The serum concentration of adiponectin was determined by ELISA.Blood glucose and lipid profiles were determined by proper methods.The correlation of serum adiponectin and other factors was analyzed.Results (1)The levels of serum adiponectin were sinnificantly decreased in DM group compared with control group.(2)The adiponectin level was decreased with the increaseing number of markers of metabolic syndrome.(3)Adiponectin level was correlated negatively with MS,maleness and BMI; and positively with HDL-C in DM group.Conclusion Adiponectin level is significantly associated with metabolic syndrome.Hypoadiponectin could be,at least,an additional feature of the metabolic syndrome and may play an important role.
【Key words】 adiponectin；type 2 diabetes mellitus;metabolic syndrome
自从1995年Scherer等[1]发现脂联素(adiponectin)以来，其新的功能不断地被研究和发现，人们对它的认识愈来愈深入。一些研究显示，脂联素与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及糖尿病血管病变密切相关，并且认为脂联素是联系肥胖与胰岛素抵抗的一个重要分子，在代谢综合征的发病过程中可能起着重要的作用。本研究通过对新诊断为2型糖尿病患者血清脂联素的测定，分析其与糖尿病及代谢综合征各因素的关系，以了解脂联素在这些疾病中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 糖尿病组 随机选择近年在我院就诊的新诊断为2型糖尿病患者140例，男85例，女55例，年龄(49.3±8.8)岁。诊断及分型标准依据WHO1999年标准。排除：(1)有肝、肾功能损害者；(2)在确诊时已合并有心、脑及外周血管病变者。以减少上述严重疾病对本结果的干扰。
1.1.2 对照组 来自一般体征正常的健康查体的非糖尿病患者80例，男44例，女36例，年龄(51.9±12.8)岁。两组性别、年龄差异无显著性。
1.2 方法 所有受检对象均禁食10h后于次日晨空腹采集肘静脉血5ml，离心分离血清。使用美国Abbott公司的ImxAnalizer生化仪测定空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。测量身高、体重，计算体重指数(BMI)。血压测量采用标准汞式血压计，测量2次取均值记录。血清脂联素的测定方法是：受检对象禁食10h后于次日晨空腹采集肘静脉血5ml，分离血清并在-20℃以下保存待测。测定时采用ELISA测试药盒(美国R & DSystems,Inc)一次集中测定。实验步骤严格按照说明书进行。批内差异<4.7%。无批间差异的影响。代谢综合征的诊断和定义采用中华医学会糖尿病分会的定义[2]。
1.3 统计学方法 采用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料结果均以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验。脂联素水平与其他各研究因素的相关性采用Pearson相关分析。
2 结果
2.1 一般资料 2型糖尿病组与对照组相比较，BMI、平均动脉压(MAP)、TG、TC、HDL-C差异无显著性。糖尿病组FPG较对照组显著升高，血清脂联素水平显著降低。按照代谢综合征的诊断标准，2型糖尿病组代谢综合征的患病率为50.0%；对照组的患病率为8.8%。两者差异有显著性(P<0.05)。
2.2 2型糖尿病组及非糖尿病对照组的测定参数比较 见表1。
表1 2型糖尿病组及非糖尿病对照组的测定参数比较 (x±s)
项目 对照组(n=80) 糖尿病组(n=140) P脂联素(μg/ml) 13.47±6.94 5.64±3.29 <0.05MAP(mmHg) 94.2±9.5 92.4±10.7 >0.05BMI(kg/m2) 25.50±3.32 25.70±3.24 >0.05FPG(mmol/L) 5.13±0.43 7.91±2.20 <0.05TG(mmol/L) 1.77±1.39 2.18±1.78 >0.05TC(mmol/L) 5.09±0.96 5.02±1.09 >0.05HDL-C(mmol/L) 1.27±0.30 1.25±0.33 >0.05
2.3 脂联素与糖尿病及代谢综合征的关系 无论是2型糖尿病组还是对照组，随着MS组分的增多，脂联素含量均呈下降趋势(见表2、图1)。从图1及表1中组分个数分别代表构成代谢综合征的肥胖、高血压、高血糖、高血脂指标中的项数，0代表没有，1为1项，2为2项，依此类推。图1 2组脂联素含量趋势表2 糖尿病组与对照组不同MS组分的脂联素水平比较注:与1项异常比较，P<0.05；与2项异常比较△P<0.05
2.3 血清脂联素水平与其他各因素相关性 见表3。表3 脂联素与其他因素的相关关系注：表中未列项为不相关，P>0.05
3 讨论
本研究发现糖尿病患者血清脂联素水平较非糖尿病者显著降低。对照组中血清脂联素与男性、年龄、收缩压、舒张压、TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，DM组中血清脂联素与男性、BMI呈负相关，与HDL-C呈正相关，提示血清脂联素浓度与代谢综合征的肥胖、高血压、高血糖、高血脂组分间存在一定的关系。本研究还发现不论是2型糖尿病还是非糖尿病组，血清脂联素与代谢综合征都存在负相关关系，且随代谢综合征组分的增多，脂联素含量均呈下降趋势。至少在上述结果中表明，脂联素在糖尿病及代谢综合征的发病过程中可能起着重要的作用。
肥胖与高血压、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂密切相关，是构成代谢综合征的主要组分，但联系它们的分子基础目前并不明晰。脂联素是否是这些疾病连接的桥梁需要深入研究。
脂联素是一种主要由白色脂肪组织分泌的蛋白产物，其基因转录物apM1是在脂肪组织中表达最丰富的转录物质。脂联素在血浆中的浓度约占总血浆蛋白的0.01%，是脂肪分泌蛋白中分泌量最高的，是瘦素浓度的1000倍。脂联素还是迄今为止唯一的一种在脂肪容量增大时分泌减少的白色脂肪组织蛋白产物。
Yamauchi等将体外纯化的脂联素注入肥胖型2型糖尿病小鼠体内，其胰岛素抵抗的症状及相关指标均得到改善。进一步研究发现，在肌肉组织中，脂联素(主要是其球状区域)能增加脂肪酸代谢中的一些分子如CD36(脂肪酸转运蛋白)、酰基辅酶A氧化酶、解耦联蛋白2的表达；在肝脏中，则降低CD36的表达。由此推测，脂联素主要通过促进肌肉对脂肪酸的摄取及代谢，降低肌肉、肝脏、循环血液中游离脂肪酸与甘油三酯的浓度，以解除高脂血症所引起的胰岛素抵抗[3]。Berg等发现脂联素可降低1型糖尿病模型鼠的血糖，他们认为该蛋白可以直接通过降低肝糖输出来降低血糖[4]。
对脂联素与高血压关系的研究目前较少。Furuhashi等对16例原发性高血压患者使用血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂2周后，发现血压有明显下降，脂联素水平有显著提高[5]。Iwashima等[6]的研究结果发现，低脂联素血症是男性患高血压的独立危险因素。上述研究结果提示，低脂联素血症与原发性高血压密切相关。
性别因素也与脂联素水平有一定的关系。Nishiza等[7]发现，虽然女性体内脂含量高于男性，但血浆脂联素的含量较低。去势小鼠的血浆脂联素含量比对照组高，小鼠使用罕酮后血浆脂联素的含量下降，在体外培养的3T3-L1脂肪细胞中使用睾酮可以发现脂联素分泌减少。
从一般状况中，本研究可以得出以下提示:(1)正常体征的查体者中代谢综合征的患病率较高。(2)2型糖尿病患者代谢综合征的患病率更高。这一状况应引起我们的高度重视，随人们生活水平的提高，糖尿病及代谢综合征等与饮食、运动和生活水平相关的疾病患病率快速增加，警示我们应尽早预防和介入研究。加大体征正常者的检查力度，及早发现，以引起其重视，减少不可逆病变的发生。并且本研究还显示代谢综合征与2型糖尿病密切相关，在防治糖尿病的时候应注意代谢综合征的各因素，以防止大血管病变的发生发展。代谢综合征代表着一系列心血管疾病危险因子的聚集状态，包括致动脉粥样硬化的血脂紊乱、高血压、高血糖、致炎性因子和致凝血因子水平升高等。代谢综合征已成为我国当前社会严重威胁人类健康的公共卫生问题。研究其发病机制、各组分之间的关系及其和心脑血管疾病的关联，提高代谢综合征的防治水平，已经成为当前亟待解决的问题。
脂联素是目前被发现的在胰岛素抵抗发生中唯一下降的物质。如果将脂连素基因连到载体上，通过有效的途径导入体内提高其表达量，则可起到改善胰岛素抵抗的作用，这将使2型糖尿病的基因治疗成为可能。脂联素有可能成为一种新的较为理想的胰岛素增敏剂。作为药物，它具有以下优点:(1)降血脂、血糖及防止动脉粥样硬化的发生;(2)脂联素发挥降血糖作用时不增加体重;(3)在肥胖和2型糖尿病模型中，未发现脂联素抵抗。
总之,血清脂联素浓度与2型糖尿病及代谢综合征密切相关，低脂联素血症是糖尿病及代谢综合征的又一特征，在其发病中可能起重要的作用。
【参考文献】
1 Saltiel AR.You are what you secrete.Nature Med,2001，7: 887-888.
2 中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病分会关于代谢综合征的建议.中华糖尿病杂志，2004,12(3):156.
3 Yamauchi T,Kamon J，Waki H,et al.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Naturc Med,2001,7:941-946.
4 Berg AH,Combs TP,Du X,et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action.Nature Med，2001，7:947-953.
5 Furuhashi M,Ura N,Higashiura K，et al.Blockade of the rennin-angiotensin in system increase adiponectin concentrations in patients with essential hypertension.Hypertension,2003,42: 76.
6 Iwashima Y,Katsuya T,Ishikawa K,et al.Hypoadipone-ctinemia is an independent risk factor for hypertension.Hypertension,2004,43:1318.
7 Nishizawa H,Shimomura I,Kishida K,et al.Andronens decrease plasma adiponectin,an insulin sensitizing adipo cyte-derived protein.Diabetes,2002,51:2734.
作者单位： 100730 北京，卫生部北京医院内分泌科
(编辑：杨 熠), 百拇医药(李铭，初明峰)