Progress in research on drug modulation of apoptosis in obstructive nephropathy

    CHEN Jian-heng

    (The First Affiliated Hospital of Kunming Medical College，Yunnan Kunming 650032，China)

    所有的梗阻性肾病不论梗阻发生在泌尿道的何处，最终都可因梗阻导致的一系列复杂的损伤反应引发不可逆的肾间质纤维化和肾小管萎缩，从而导致肾功能不全或高血压。而在此病理生理过程中，肾细胞凋亡起着异常重要的作用。细胞凋亡的异常主要包括间质成纤维细胞的凋亡减少[1] (但仅就肾间质细胞总体而言，此时其细胞凋亡也是增加的，只是程度比小管细胞小[2] )和肾小管(尤其是远端小管)上皮细胞(renal tubular epithelial cells，RTE)的凋亡增加[3] ，分别对应着形态学上的肾间质纤维化和肾小管扩张、萎缩。动物实验已经证实甚至在输尿管梗阻解除后，肾小管细胞的凋亡仍会继续加剧[4，5] 。故能够调控肾细胞凋亡特别是抑制肾小管上皮细胞凋亡的药物，就极可能对梗阻性肾病尤其是梗阻解除后肾功能继续恶化者具有实际的治疗作用[6] 。近年来，随着对梗阻性肾病发病的细胞和分子机制的深入了解，这方面的研究有了较大进展。许多药物的作用正是针对梗阻性肾病已知的发病环节，对药物作用机制的研究又促进了对梗阻性肾病发病机制的更深的了解。

    目前梗阻性肾病细胞凋亡的药物调控治疗尚处于实验阶段，多用于单侧输尿管梗阻(UUO)的动物模型或体外培养的肾小管上皮细胞或成纤维细胞。现根据已试验过的药物种类及作用机制对有关进展作一综述。

     1 生长因子类物质及其拮抗剂

    Walton等[7] 于1992年发现单侧输尿管完全梗阻动物患肾中表皮生长因子(EGF)mRNA的表达及EGF蛋白水平在梗阻发生后迅速下降，自72h就已几乎检测不到，而转化生长因子-β(TGF-β)mRNA的表达却有明显增加。已知EGF具有很强的促进RTE细胞有丝分裂的作用，从而可使RTE细胞复制增加，梗阻肾EGF的急剧下降可能是RTE细胞凋亡的重要启动因素之一。肾固有细胞或侵袭肾脏的巨噬细胞所产生的 TGF-β是梗阻性肾病间质纤维化发生的关键性的分子介质，TGF-β通过与肾素-血管紧张素系统的复杂作用，能刺激成纤维细胞增生，细胞外基质(ECM)的分泌增加，并促使上皮细胞转化为肌成纤维细胞，而后者在ECM聚积和肾间质纤维化方面所起的作用更大[2] ......