信号通路与乳腺发育及乳腺癌发生的关系
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【关键词】Hedgehog信号通路·乳房·乳腺肿瘤细胞间通讯是发育中的重要事件。大量的研究表明，Hedgehog信号通路对于动物的正常胚胎发育和器官形成具有重要作用。其调节异常可导致严重的疾病，包括各种发育缺陷和癌症等。本文就Hedgehog信号通路的组成及其与乳腺发育和乳腺癌发生的关系研究进展进行综述。
1 Hedgehog信号通路
Hedgehog基因编码一种分泌性信号蛋白，最早在果蝇中作为体节极性基因被发现，哺乳动物中发现其同源基因有3个，分别为Sonic hedgehog (Shh)、Indian hedgehog (Ihh)和Desert hedgehog (Dhh)。Hedgehog(Hh)蛋白家族成员均由2个结构域组成：氨基端(HhN)和羧基端(HhC)，其中HhN具有Hh蛋白的信号活性，而HhC则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hedgehog编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有通过前体蛋白C未端的一部分氨基酸的自身磷酸化作用，切除了C末端后剩下的N末端片段经双重脂质修饰后才有活性[1、2]。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched的帮助下，将其从胞内释放出来，作用于它的效应细胞[3]。效应细胞膜上有两种受体，即Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)。受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码，由12个跨膜区的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hedgehog信号通路起负调控作用。在脊椎动物中，Ptch有2种，Ptch1和Ptch2，它们均在Hh效应细胞中表达。受体Smo由原癌基因 Smoothened编码，与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链构成，它的功能受 Ptch的影响。关于Ptch与 Smo的作用机制目前存在多种假说，总的来说，在缺少 Hh配体时， Ptch抑制 Smo的功能； Hh配体存在时， Ptch与 Hedgehog结合，从而解除Ptch对Smo的抑制，引起Hedgehog信号通路的激活[4]。在脊椎动物中，Hedgehog信号通路的胞内信号分子为Gli基因家族，目前已鉴定出3个成员，分别为Gli1、Gli2和Gli3。Gli蛋白是分子量较大的多功能转录因子(1000个氨基酸以上)，它的家族成员只有在维持全长时才具有转录激活子的功能，启动下游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶水解后，就形成了转录抑制子，抑制下游靶基因的转录。Hedgehog信号传导直接影响Gli蛋白的命运。实验证明 ......
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