肿瘤表观基因型在临床中的应用
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樊 红
表观遗传学;表观基因型;DNA甲基化;染色质重塑;肿瘤,樊红,通讯作者:,电话:,传真:,收稿日期:,接受日期:,关键词:,2.1,以DNA甲基化作用为治疗靶点,2.2
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樊红, 东南大学“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室、东南大学医学院遗传与发育生物学系 江苏省南京市 210009
樊红, 医学博士, 副教授, 硕士研究生导师. 主要从事肿瘤遗传学和表观遗传学机制的研究.
通讯作者: 樊红, 210009, 江苏省南京市丁家桥87号, 东南大学“发育与疾病相关基因”教育部重点实验室、东南大学医学院遗传与发育生物学系. fanhong66@yahoo.com.cn
电话: 025-83272314 传真: 025-83272340
收稿日期: 2006-05-29 接受日期: 2006-06-16
摘要
肿瘤不仅是遗传性疾病, 同时也是由基因转录沉默所引起的表观遗传学性疾病. 表观遗传学(epigenetics)是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门科学. 肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面, 表观基因型(epigenotype)是描述有共同基因型的不同类型细胞的基因表达模式和基因失活模式, 表观遗传学机制决定了表观基因型的形成. 肿瘤表观遗传学机制贯穿肿瘤发生、发展的整个过程, 并具有一定的广泛性和组织特异性, 因此认识肿瘤中表观基因型将对肿瘤的临床诊断、治疗和预防有着重要的指导意义.
关键词: 表观遗传学; 表观基因型; DNA甲基化; 染色质重塑; 肿瘤
樊红. 肿瘤表观基因型在临床中的应用. 世界华人消化杂志 2006;14(20):1951-1955
0 引言
生物基因组储存着遗传学和表观遗传学两种信息, 遗传学的信息决定着生物体细胞基因型并为其生命活动所需蛋白质的制造提供蓝图, 而表观遗传学的信息决定着表观基因型, 并为蛋白质制造者提供何时、何地、以何种方式行使遗传信息的指令, 因此同一有机体不同体细胞的基因虽来自于同一受精卵, 但每一种细胞都有其专一的功能和独特的表型. 表观基因型(epigenotype)一词是Waddington于1939年提出,认为贯穿有机体整个发育过程的全套发育体系即为表观基因型, 他首次以有机体整体的观念解释整个生命过程中遗传物质的表达方式. Holliday[1]认为, 当发育成熟的有机体形成时, 他的各种细胞、组织和器官中就拥有了全套的可遗传的来自母源和父源的基因型, 同时也拥有了全套的决定了基因在需要时及时激活表达和在不需要时及时关闭的表观基因型, 而不同的表观基因型的细胞可能拥有一个相同的基因型. 表观基因型是用作描述有共同基因型的不同类型细胞中的基因表达模式和基因失活模式, 他在有机体生命周期中是稳定的可遗传的. 肿瘤是正常细胞表型或特征丧失的疾病, 是一个多步骤、多因素参与的过程, 因此表观遗传学机制决定的表观基因型在肿瘤发生过程中渐进形成, 并随着细胞的分裂而传递. 肿瘤中表观基因型可以表现为表观遗传学异常, 包括DNA异常甲基化[2-5]、组蛋白异常乙酰化[6-11]等, 这些变化往往具有肿瘤的特异性, 并对肿瘤细胞的生物学行为和肿瘤患者的临床表现具有重要的影响. 目前越来越多的人参与表观遗传学这项研究, 所获得的大量实验证据表明, 异常的表观遗传学机制影响了许多基因的转录, 包括细胞生长、分化、凋亡、转化和肿瘤进程[12-15]等功能中起作用的基因. 肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化[16-20]、组蛋白异常乙酰化作用[21-25]及染色质重塑[26-30]等诸多方面, 他存在于人类多种肿瘤中, 并伴随着肿瘤的进程. 认识肿瘤中表观基因型将对肿瘤的临床诊断、治疗和预防有重要的指导意义. 肿瘤表观遗传学机制研究的最清楚的就是DNA甲基化作用, 他是启动基因活性、维持稳定的表型的基础. 肿瘤中的甲基化是高度异质性的. 在一些DNA序列中是低甲基化, 而在一些CpG岛(CpG island，CGI)出现重新甲基化. 肿瘤细胞DNA甲基化水平大约可降至相应的正常细胞的1/3至1/4[31]. 肿瘤中全基因组去甲基化会导致重复序列的转录/转座活化和基因组的高度失稳[19,32-33], 在多种肿瘤中都发现由组蛋白修饰所引起的染色质重塑现象.
1 肿瘤的早期诊断 ......
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