胃黏膜保护剂临床应用进展
生理状况下,胃黏膜不断受到各种物理和化学因子的损伤,由于胃黏膜自身有一系列保护机制,包括黏膜前、黏膜和黏膜后保护,使得胃黏膜在形态和功能上能保持完整。胃黏膜保护机制受损害时,即使各种损害因子无增强,胃黏膜的形态和功能也可出现明显损害。胃黏膜保护剂能明显增强胃黏膜保护能力,有利于胃黏?br>的修复,因此越来越受到临床医师的重视。近年来,随着人们对胃黏膜保护机制认识的加深,越来越多的胃黏膜保护剂应用于临床,使胃肠道疾病治疗水平有明显提高。
传统胃黏膜保护剂
◆前列腺素及其衍生物
前列腺素(PG)是由必须脂肪酸合成的二十碳的氧合脂肪酸。PG不能在细胞中贮存,当需要时由细胞内一系列酶促反应迅速使花生四烯酸转化成PG。外源性PG对胃黏膜上皮细胞有直接保护作用,其主要机制有：促进黏液和HCO3-的分泌；增加胃黏膜血流量；刺激胃基底细胞向表面迁移,加快胃黏膜修复；提高黏膜磷脂含量,防止水容性攻击因子对黏膜的损害；促进Na+、Cl的转运,稳定细胞膜和溶酶体膜。外源性前列腺素口服后被胃酸和胃蛋白酶迅速消化分解,不能发挥其细胞保护作用,而人工合成的PG衍生物可以耐受胃酸和胃蛋白酶的消化作用,口服后可以发挥其抗酸和细胞保护作用。目前上市的PG衍生物有米索前列醇(MPS)、沙前列醇(rosaprostol)、恩前列腺醇(enprostil)。动物实验表明,预先或同时给予MPS可以防止大剂量阿司匹林、无水乙醇、强酸和强碱诱导的胃黏膜出血和溃疡形成,且这种作用和胃酸分泌抑制无关。临床使用MPS800微克/天,十二指肠溃疡4周愈合率达60%,胃溃疡4周愈合率达64%,和H2受体拮抗剂无显著差异。在使用NSAID时同时加用MPS,4周胃溃疡发生率为0,而未加用MPS组胃溃疡发生率为4%。PG同时也有抑制胃酸分泌的作用,但所需剂量较大,临床常用剂量的药理作用主要是其胃黏膜保护作用。PG的主要副作用是可以引起腹泻,其发生率为6%~8%,其他有轻微恶心、上腹痛等,另外PG对妊娠子宫有收缩作用,因此孕妇不能使用PG。
, 百拇医药
◆铝剂
硫糖铝(sucralfate)为蔗糖八硫酸铝盐复合物,含铝量为18.2%~20.7%,口服后98%不吸收经肠道排除,2%吸收后以二糖硫酸盐形式经肾脏排除。硫糖铝在酸性环境下解离为带负电荷的八硫酸蔗糖和溃疡面带正电荷的变性蛋白结合,形成一层保护性屏障,阻断胃酸、胃蛋白酶对溃疡的消化作用,防止胃黏膜进一步损伤。硫糖铝还可以促进胃黏膜合成内源性PG,后者是一种重要的胃黏膜保护因子。此外,硫糖铝可以和表皮生长因子(EGF)结合并促进EGF在溃疡周围聚集,EGF可以促进上皮细胞、肉芽组织、新生血管的生长,从而促进溃疡愈合。临床研究表明,硫糖铝对十二指肠溃疡和胃溃疡的4周愈合率和H2受体拮抗剂相似。对反流性食管炎、急性糜烂性胃炎的预防也有一定作用。硫糖铝水溶剂比片剂疗效更佳。硫糖铝的主要副作用是便秘,其发生率大约4%。此外,硫糖铝可以影响H2受体拮抗剂、四环素、地高辛、氨茶碱等药物的吸收,降低其生物利用度。
铝碳酸镁(hydrotalcite)是一种抗酸剂,同时也具有胃黏膜保护作用。铝碳酸镁的胃黏膜保护作用机制有：增加胃黏膜上皮细胞的内源性前列腺素合成,增加胃黏膜血流量；铝碳酸镁具有抗脂质过氧化作用,清除氧自由基的氧化作用,氧自由基在黏膜损伤和溃疡复发中起重要作用；增加胃黏膜上皮细胞EGF和EGF受体的表达,EGF可以促进胃黏膜上皮细胞增殖。
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◆铋剂
枸橼酸铋钾(CBS)在酸性环境下,在溃疡基底部和溃疡肉芽组织形成一层坚固的氧化铋胶体沉淀保护膜,从而隔绝胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜和溃疡的侵蚀作用。CBS能刺激内源性前列腺素的释放,促进黏膜修复和溃疡愈合。此外,CBS还能改善胃黏膜的血液循环、抑制和杀灭幽门螺旋杆菌。
新型胃黏膜保护剂
替普瑞酮(teprenone)为一萜类化合物。锸笛楸砻?替普瑞酮可以显著减轻盐酸、乙醇等多种损害因子对胃黏膜的损害作用。其可能的作用机制有：通过增加黏膜组织一氧化氮环合酶(NOS)和一氧化氮(NO)的含量,增加胃黏液的分泌；增加黏膜上皮细胞中花生四烯酸的合成,从而增加内源性PG的生成；促进胃黏膜的再生功能,并维持黏膜增生部位细胞的平衡；增加胃黏膜血流量。国内外临床研究表明,替普瑞酮可以促进溃疡愈合,提高溃疡愈合质量。Shirakabe应用内镜评价了1249例胃溃疡的愈合质量,其中合用替普瑞酮和H2受体拮抗剂组的愈合质量明显高于单独使用H2受体拮抗剂组。Tanoue发现替普瑞酮可以提高门脉高压病人胃黏膜血流量,并对胃黏膜损害有改善作用,提示替普瑞酮可用以防治门脉高压胃病。国内学者也报道,加用替普瑞酮和单用H2受体拮抗剂相比,前者可以显著加快胃溃疡的愈合速度,愈合质量明显提高。
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伊索拉定(irsogladine)化学名为2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪顺丁烯二酸。动物实验表明,伊索拉定对实验性胃黏膜损害(盐酸、乙醇、阿司匹林等所致)有明显的保护作用。Ueda发现合用伊索拉定和H2受体拮抗剂比单独使用H2受体拮抗剂能明显减轻动物应激性溃疡的发生,对已经形成的应激性溃疡,合用伊索拉定也能明显提高愈合质量。伊索拉定通过强化胃黏膜上皮细胞间的结合,抑制上皮细胞的剥离、脱落和细胞间隙的扩大,增强黏膜细胞本身的稳定性,以发挥黏膜防御作用,抑制有害物质透过黏膜。其作用机制与提高胃黏膜细胞内cAMP、前列腺素、还原型谷胱甘肽及黏膜糖蛋白含量有关。
瑞巴派特(rebamipide)是一种新型胃黏膜保护剂。动物实验表明,瑞巴派特可以清除黏膜上皮细胞内氧自由基,对嗜中性粒细胞产生的氧自由基有显囊种谱?br>用,而对细胞损害作用非常强的羟自由基也有消除作用。瑞巴派特通过刺激胃上皮细胞生长、血管生成促进组织重建,直接刺激胃微小血管内皮细胞生长的作用。同时,瑞巴派特可以促进前列腺素合成，增加胃黏膜血流量。瑞巴派特也可以减少再灌注引起的小肠黏膜上皮细胞凋亡。临床研究证明，瑞巴派特可以使幽门螺旋杆菌相关性胃炎和非甾体类抗炎药物引起的胃炎的组织学明显改善。Fujioka在一项206例多中心随机双盲对照研究表明,使用12周瑞巴派特使溃疡愈合处组织学积分明显优于未用瑞巴派特组,而对幽门螺旋杆菌的根除率未有影响。
表皮生长因子(EGF)主要存在于唾液腺中,也可由胰腺和十二指肠巴氏腺分泌产生,胃和小肠上皮细胞均有EGF受体,EGF具有很强的生物学活性,可促进上皮细胞DNA、RNA和蛋白的合成,促进上皮细胞的分裂增殖,增强黏膜修复能力。EGF还可以刺激内源性前列腺素释放,增加黏膜血流量、黏液和HCO3-的分泌，抑制胃酸分泌，有利于黏膜保护。动物实验表明,经口服或皮下注射人工合成的EGF均可显著增强大鼠胃黏膜对乙醇损伤的保护作用。
文/厦门大学医学院临床医学系副主任、教授 任建林
主任医师 陈建民, 百拇医药(任建林；陈建民)
传统胃黏膜保护剂
◆前列腺素及其衍生物
前列腺素(PG)是由必须脂肪酸合成的二十碳的氧合脂肪酸。PG不能在细胞中贮存,当需要时由细胞内一系列酶促反应迅速使花生四烯酸转化成PG。外源性PG对胃黏膜上皮细胞有直接保护作用,其主要机制有：促进黏液和HCO3-的分泌；增加胃黏膜血流量；刺激胃基底细胞向表面迁移,加快胃黏膜修复；提高黏膜磷脂含量,防止水容性攻击因子对黏膜的损害；促进Na+、Cl的转运,稳定细胞膜和溶酶体膜。外源性前列腺素口服后被胃酸和胃蛋白酶迅速消化分解,不能发挥其细胞保护作用,而人工合成的PG衍生物可以耐受胃酸和胃蛋白酶的消化作用,口服后可以发挥其抗酸和细胞保护作用。目前上市的PG衍生物有米索前列醇(MPS)、沙前列醇(rosaprostol)、恩前列腺醇(enprostil)。动物实验表明,预先或同时给予MPS可以防止大剂量阿司匹林、无水乙醇、强酸和强碱诱导的胃黏膜出血和溃疡形成,且这种作用和胃酸分泌抑制无关。临床使用MPS800微克/天,十二指肠溃疡4周愈合率达60%,胃溃疡4周愈合率达64%,和H2受体拮抗剂无显著差异。在使用NSAID时同时加用MPS,4周胃溃疡发生率为0,而未加用MPS组胃溃疡发生率为4%。PG同时也有抑制胃酸分泌的作用,但所需剂量较大,临床常用剂量的药理作用主要是其胃黏膜保护作用。PG的主要副作用是可以引起腹泻,其发生率为6%~8%,其他有轻微恶心、上腹痛等,另外PG对妊娠子宫有收缩作用,因此孕妇不能使用PG。
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◆铝剂
硫糖铝(sucralfate)为蔗糖八硫酸铝盐复合物,含铝量为18.2%~20.7%,口服后98%不吸收经肠道排除,2%吸收后以二糖硫酸盐形式经肾脏排除。硫糖铝在酸性环境下解离为带负电荷的八硫酸蔗糖和溃疡面带正电荷的变性蛋白结合,形成一层保护性屏障,阻断胃酸、胃蛋白酶对溃疡的消化作用,防止胃黏膜进一步损伤。硫糖铝还可以促进胃黏膜合成内源性PG,后者是一种重要的胃黏膜保护因子。此外,硫糖铝可以和表皮生长因子(EGF)结合并促进EGF在溃疡周围聚集,EGF可以促进上皮细胞、肉芽组织、新生血管的生长,从而促进溃疡愈合。临床研究表明,硫糖铝对十二指肠溃疡和胃溃疡的4周愈合率和H2受体拮抗剂相似。对反流性食管炎、急性糜烂性胃炎的预防也有一定作用。硫糖铝水溶剂比片剂疗效更佳。硫糖铝的主要副作用是便秘,其发生率大约4%。此外,硫糖铝可以影响H2受体拮抗剂、四环素、地高辛、氨茶碱等药物的吸收,降低其生物利用度。
铝碳酸镁(hydrotalcite)是一种抗酸剂,同时也具有胃黏膜保护作用。铝碳酸镁的胃黏膜保护作用机制有：增加胃黏膜上皮细胞的内源性前列腺素合成,增加胃黏膜血流量；铝碳酸镁具有抗脂质过氧化作用,清除氧自由基的氧化作用,氧自由基在黏膜损伤和溃疡复发中起重要作用；增加胃黏膜上皮细胞EGF和EGF受体的表达,EGF可以促进胃黏膜上皮细胞增殖。
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◆铋剂
枸橼酸铋钾(CBS)在酸性环境下,在溃疡基底部和溃疡肉芽组织形成一层坚固的氧化铋胶体沉淀保护膜,从而隔绝胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜和溃疡的侵蚀作用。CBS能刺激内源性前列腺素的释放,促进黏膜修复和溃疡愈合。此外,CBS还能改善胃黏膜的血液循环、抑制和杀灭幽门螺旋杆菌。
新型胃黏膜保护剂
替普瑞酮(teprenone)为一萜类化合物。锸笛楸砻?替普瑞酮可以显著减轻盐酸、乙醇等多种损害因子对胃黏膜的损害作用。其可能的作用机制有：通过增加黏膜组织一氧化氮环合酶(NOS)和一氧化氮(NO)的含量,增加胃黏液的分泌；增加黏膜上皮细胞中花生四烯酸的合成,从而增加内源性PG的生成；促进胃黏膜的再生功能,并维持黏膜增生部位细胞的平衡；增加胃黏膜血流量。国内外临床研究表明,替普瑞酮可以促进溃疡愈合,提高溃疡愈合质量。Shirakabe应用内镜评价了1249例胃溃疡的愈合质量,其中合用替普瑞酮和H2受体拮抗剂组的愈合质量明显高于单独使用H2受体拮抗剂组。Tanoue发现替普瑞酮可以提高门脉高压病人胃黏膜血流量,并对胃黏膜损害有改善作用,提示替普瑞酮可用以防治门脉高压胃病。国内学者也报道,加用替普瑞酮和单用H2受体拮抗剂相比,前者可以显著加快胃溃疡的愈合速度,愈合质量明显提高。
, http://www.100md.com
伊索拉定(irsogladine)化学名为2,4-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-1,3,5-三嗪顺丁烯二酸。动物实验表明,伊索拉定对实验性胃黏膜损害(盐酸、乙醇、阿司匹林等所致)有明显的保护作用。Ueda发现合用伊索拉定和H2受体拮抗剂比单独使用H2受体拮抗剂能明显减轻动物应激性溃疡的发生,对已经形成的应激性溃疡,合用伊索拉定也能明显提高愈合质量。伊索拉定通过强化胃黏膜上皮细胞间的结合,抑制上皮细胞的剥离、脱落和细胞间隙的扩大,增强黏膜细胞本身的稳定性,以发挥黏膜防御作用,抑制有害物质透过黏膜。其作用机制与提高胃黏膜细胞内cAMP、前列腺素、还原型谷胱甘肽及黏膜糖蛋白含量有关。
瑞巴派特(rebamipide)是一种新型胃黏膜保护剂。动物实验表明,瑞巴派特可以清除黏膜上皮细胞内氧自由基,对嗜中性粒细胞产生的氧自由基有显囊种谱?br>用,而对细胞损害作用非常强的羟自由基也有消除作用。瑞巴派特通过刺激胃上皮细胞生长、血管生成促进组织重建,直接刺激胃微小血管内皮细胞生长的作用。同时,瑞巴派特可以促进前列腺素合成，增加胃黏膜血流量。瑞巴派特也可以减少再灌注引起的小肠黏膜上皮细胞凋亡。临床研究证明，瑞巴派特可以使幽门螺旋杆菌相关性胃炎和非甾体类抗炎药物引起的胃炎的组织学明显改善。Fujioka在一项206例多中心随机双盲对照研究表明,使用12周瑞巴派特使溃疡愈合处组织学积分明显优于未用瑞巴派特组,而对幽门螺旋杆菌的根除率未有影响。
表皮生长因子(EGF)主要存在于唾液腺中,也可由胰腺和十二指肠巴氏腺分泌产生,胃和小肠上皮细胞均有EGF受体,EGF具有很强的生物学活性,可促进上皮细胞DNA、RNA和蛋白的合成,促进上皮细胞的分裂增殖,增强黏膜修复能力。EGF还可以刺激内源性前列腺素释放,增加黏膜血流量、黏液和HCO3-的分泌，抑制胃酸分泌，有利于黏膜保护。动物实验表明,经口服或皮下注射人工合成的EGF均可显著增强大鼠胃黏膜对乙醇损伤的保护作用。
文/厦门大学医学院临床医学系副主任、教授 任建林
主任医师 陈建民, 百拇医药(任建林；陈建民)