2006年美国ASCO年会有关肺癌研究的一大亮点,是早期非小细胞肺癌(NSCLC)综合治疗的一系列研究,包括辅助化疗和分子靶向治疗的综合应用。
早期NSCLC术后辅助化疗再起波澜
从2003年开始,一系列大规模临床研究肯定了完全切除的NSCLC患者术后辅助含铂方案化疗的价值,Ⅱ期、ⅢA期NSCLC术后辅以长春瑞滨和顺铂化疗,能将5年生存率提高15%和8.2%。2004年引起轰动的CALGB 9633研究,借助紫杉醇/卡铂方案,把ⅠB期NSCLC的4年生存率提高了12%。因此,有些专家戏称,NSCLC辅助化疗是云开雾散。
令人大为失望的是,今年ASCO大会上大家期望的CALGB 9633研究5年生存率结果,居然是一个阴性结果,5年生存率辅助化疗组为59%,单纯手术组为57%(P=0.375),中位生存时间为95个月对78个月(P=0.10)。2004年所报告的经辅助化疗4年,可获得12%的生存率优势,居然消失得无影无踪。无疑,这对早期NSCLC的辅助化疗,尤其对ⅠB期的辅助化疗是一个打击。人们不禁要问:为什么会出现这样的结果?ⅠB期NSCLC是否还需要辅助化疗?
从设计方案来看,该临床试验是一个被提前终止的研究,1996年原设计需入组500例患者,但因各种原因,2000年修改为384例。由于化疗组4年生存率出现显著获益,经过伦理委员会研究而提前终止,实际该试验入组只有344例,这意味是1996年原设计所需500例的69%,是2000年修改后所需例数的90%(344/384例),因而这注定是一个小样本的研究。例数少是影响长期结果的重要原因之一,从这一点上看,提前终止研究的做法值得商榷。
其次,要保证统计学上的意义,必须在观察期间内观察到一定量事件的发生。如果观察期未满,同时又没有观察到满足要求的事件量,则下结论需十分谨慎。按1996年500例设计,需要观察到200例死亡;按2000年设计,需观察到155例死亡,但直至2006年报告,也只观察到137例死亡,即只观察到80%(137/155例)。另外,中位随访时间为57个月,不满5年。因此,在某种程度上,2006年所报告的CALGB 9633研究结果,仍然是一个“初步结果”。俗话说,没有不可能发生的事情,因此,对临床试验而言,在观察期满了之后再下结论是唯一正确的做法。
从目前的几项临床研究结果来看,ⅠB期NSCLC的辅助化疗不应大力推行。虽然CALGB 9633研究者认为,对原发肿瘤大于4 cm的ⅠB期亚组,辅助化疗还是有益的,但这只是该临床研究中的回顾性分析,还不能下明确的结论,还需做更多更有针对性的研究。至此,我们有充分的理由提出疑问,辅助化疗作为全身治疗的手段,对肺癌微转移的作用究竟有多大?看来结果是不容乐观的。
Pignon等所作的5项随机对照试验的荟萃分析显示,辅助化疗将Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者的术后5年生存率从43.5%提高到48.8%。该荟萃分析的一大贡献是,首次确定了顺铂剂量的重要地位,其总剂量必须超过300 mg。长春瑞滨和顺铂320 mg/m2~400 mg/m2组合是目前NSCLC辅助化疗的最好方案。
靶向治疗能否用于辅助治疗?
毫无疑问,2003年以来,肺癌分子靶向治疗异军独起,先是小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib),之后是大分子血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗,均显示了对晚期NSCLC的疗效。尤其是属后者的贝伐单抗,与紫杉醇/卡铂联用,在ECOG 4599临床研究中,显示了对非鳞癌的不俗疗效,患者的中位生存时间从10.2个月提高到12.5个月(P=0.007)。如果以此模式选择性用于早期NSCLC的辅助治疗中,传统的细胞毒药物和新兴的靶向药物是否能同样起协同作用,消除微转移病灶,从而增加手术的效果呢?显然,这是一个十分吸引人的题目,值得研究,值得期待。
Kris报告的一项研究别具特色。他们选择了Ⅰ、Ⅱ期可手术的NSCLC患者,先取活检做EGFR外显子18~24检测,然后给患者吉非替尼最少21天,随后手术切除。如果术前治疗有效或有EGFR突变的患者,术后继续用吉非替尼2年。目前已有23例患者入组,结果仍在随访中。这项研究的特色之处是,辅助治疗是针对特定人群进行的,这与过去全面辅助化疗的做法显然不可同日而语。
个体化辅助治疗
一直以来,许多学者专注于肺癌淋巴结的微转移问题。从理论上推测,如果纵隔淋巴结有了微转移,其预后应不佳,但Maddaus等的研究发现,纵隔淋巴结的微转移与预后无关。他们采用免疫组化(IHC)的方法,检测了304例Ⅰ期NSCLC患者的1347个淋巴结的AE1/AE3表达情况,结果IHC阳性率为13.8%,比HE染色阳性率的2.3%整整提高了11%,其中17例为N1,25例为N2。结果显示,IHC阳性组和阴性组的5年生存率没有统计学上的差异。研究者认为,AE1/AE3 IHC染色所提示的淋巴结微转移,既不能预测早期NSCLC的复发,也不能预测无进展生存期。换句话说,微转移不能定义为已发生有临床意义的转移。
ERCC1是预测顺铂耐药的重要指标,在IALT研究中,总共有761例患者可做ERCC1的评价。结果显示,对于ERCC1阴性的患者,辅助化疗组的中位生存时间比单纯手术组增加了14个月(56个月对42个月, P=0.002);在辅助化疗组中,阴性组也比阳性组增加了6个月;而在ERCC1阳性组中,辅助化疗做与不做一个样,均没有统计学意义(50个月对55个月, P=0.40)。西班牙的Rosell认为,BRCA1mRNA较之于ERCC1有更好的预测意义,如果ERCC1或BRCA1为阴性或低表达,患者对顺铂联合吉西他滨或足叶乙甙敏感,如果为阴性者,则适合使用抗微管制剂如多西他赛或紫杉醇。
美国Duke大学的Potti等采用Metagene(133个基因)的方法,将71例ⅠA期的NSCLC患者分成生存率完全不同的两组,预后差的一组,其5年生存率相当于ⅡB/Ⅲ期,预测的正确性达90%,高于临床模型预测正确性的64%。
从上述资料可以看出,肺癌的个体化治疗,已逐渐走出实验室,迅速进入转化研究阶段,其重要标志,就是依据基因组学或蛋白组学的临床研究。可以预期,在未来的5年,个体化治疗将引发癌症治疗史上影响最为深远的革命。
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