乳腺癌生物靶向治疗的引航者——记ASCO 2006 Karnofsky奖获得者Slamon
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在本届ASCO年会开幕式上,一直被视为临床肿瘤学家最高荣誉的Karnofsky奖被授予洛杉矶加州大学(UCLA)Dennis J. Slamon教授。
辉煌的成就及崇高的荣誉来自于Slamon卓越的智慧和不懈的努力,数十年的艰辛和付出终于得到回报。1975年,Slamon教授毕业于芝加哥大学Prizker医学院,并获得细胞生物学博士学位。1978年,他在芝加哥医院完成了实习和住院医师的培训后,担任该院住院总医师。1979年成为UCLA的研究人员。在此后的十几年间,由于其在乳腺癌领域独到而灵敏的嗅觉,Slamon教授及其合作者开辟了一个崭新的研究方向——生物靶向治疗。
Slamon教授的报告内容分为三个部分:第一部分是HER-2/neu癌基因的发现、鉴定和生物学意义。1985年Slamon通过与HER-2/neu癌基因的发现者Axel Ullrich博士的合作,确立了HER-2/neu与浸润性乳腺癌患者预后之间的关系,提出HER-2/neu阳性乳腺癌患者的无疾病复发生存率和总生存率明显比HER-2/neu阴性者短的论点,这为第一个治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体药物曲妥珠单抗(trastuzumab)的研发奠定了基础。
第二部分是针对HER-2/neu癌基因的曲妥珠单抗的临床应用现状。目前美国FDA已经批准它用于晚期乳腺癌和早期乳腺癌辅助治疗中,并有望应用于新辅助治疗。晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验已经证实,化疗联合曲妥珠单抗比单用化疗治疗HER-2阳性乳腺癌有效率增加53%,1年生存率提高11%,而且患者对曲妥珠单抗耐受良好。最近4项全球多中心Ⅲ期试验共入组了1.3万多例乳腺癌患者,也证实早期乳腺癌患者在手术和化疗后加用曲妥珠单抗可以降低乳腺癌复发率和提高总生存率。但是值得注意的是,曲妥珠单抗可以增加心脏不良事件的发生率,特别是与蒽环类药物为基础的化疗方案合用时更易出现。Slamon教授特别强调寻找合理、有效的途径减轻曲妥珠单抗的心脏毒性是目前亟待解决的问题。
第三部分是HER-2/neu阳性乳腺癌靶向治疗的前景,尤其是对曲妥珠单抗产生耐药的乳腺癌的治疗。Slamon教授认为曲妥珠单抗的应用只是一个起点,在不同肿瘤、不同亚型中存在着不同的小分子遗传结构,它们都是靶向治疗潜在的靶点。例如目前临床上能够确定的6~8种乳腺癌的分子遗传结构各不相同,肿瘤靶向治疗的空间还很大。最新研发的一种酪氨酸激酶抑制剂lapatinib(不同于其他酪氨酸激酶抑制剂,它能够同时作用于EGFR和ErbB-2两个靶点)在体外试验中已显示了其对多种人类肿瘤细胞有活性,在动物实验中研究者发现lapatinib与他莫昔芬联合能够抑制他莫昔芬耐药的Her-2过度表达的乳腺癌细胞的生长,而且Ⅰ/Ⅱ期临床试验也证实lapatinib对多种实体瘤有效。Lapatinib联合卡培他滨的Ⅲ期临床试验提示其对曲妥珠单抗耐药乳腺癌的疗效较好。, 百拇医药