VEGFR酪氨酸激酶抑制剂——抗肺癌血管生成的新希望
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近年来抗肿瘤血管生成治疗逐渐成为肺癌靶向治疗的热点。前不久刚结束的2006年ASCO大会公布了贝伐单抗及血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的研究新进展,其结果令人鼓舞,现简要介绍如下。
贝伐单抗
贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体,在2005年ASCO会议上报道的一项随机Ⅲ期临床试验中,病人接受一线化疗药物(卡铂、紫杉醇),随机联合或不联合贝伐单抗,结果显示贝伐单抗在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中有重要作用。贝伐单抗组病人有效率(27%对10%)、无进展生存期(PFS)和稳定期(OS)都显著优于对照组。总生存期从10.2个月提高到12.5个月。它最严重的不良反应是肿瘤相关性出血。因此,美国国家综合癌症网(NCCN)指南推荐贝伐单抗联合含铂新药两药方案为标准治疗方案。
在本届大会上,Dowlati公布了E4599试验的预后因素研究结果,提出细胞间黏附分子(ICAM)对预后有显著影响,治疗前ICAM基础值低的患者较基础值高者预后更好,两者的疾病缓解率分别是29%和13%(P=0.03),1年生存率分别为65%和25%(P=0.04),提示ICAM基础值低的患者更能从贝伐单抗联合化疗中获益。
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凡德他尼
凡德他尼(vandetanib)有较高的溶解度和生物活性作用,它能选择性地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR),并对表皮生长因子受体(EGFR)也有一定程度的抑制。临床Ⅰ期试验显示(49例患者),当日剂量大于300 mg时,剂量依赖毒性(DLT)主要是腹泻和皮疹,还可出现心电图QT间期延长和高血压但并不严重。此剂量的半衰期长达120小时。当日剂量大于400 mg时会出现转氨酶升高和高血压,此剂量的半衰期达96小时,而且还有累积效应。因此,基于以上结果,临床II期试验推荐此药的口服剂量是100~300 mg/d。
本届大会公布了一项随机双盲Ⅱ期临床试验结果,127例用一线含铂化疗药物失败的NSCLC病人分为三组:凡德他尼100 mg+多西他赛 75 mg/m2组;凡德他尼 300 mg+多西他赛 75 mg/m2组和单用多西他赛 75 mg/m2组。结果三组的无疾病进展生存期(PFS)分别为19周、17周和12周,最常见的不良反应为腹泻、皮疹和无症状的QT间期延长。Natale等报告了一项随机、双盲Ⅱ期试验结果,168例用一线含铂化疗失败的NSCLC病人分为两组,A组:口服凡德他尼 300 mg/d或接受吉非替尼250 mg/d;B组:当A组病例发生疾病进展后经4周的洗脱期,交叉接受凡德他尼 300 mg/d或吉非替尼250 mg/d。结果显示,A组中接受凡德他尼和吉非替尼的PFS分别是11周和8.1周,疾病稳定达8周者的比例分别为45%和34%。在B组中接受凡德他尼和吉非替尼后疾病稳定达8周者的比例分别为43%和24%。虽然在总生存期上两种药物治疗没有显著差异,但凡德他尼组的PFS明显优于吉非替尼组。
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索拉非尼
索拉非尼(sorafenib)既能抑制Raf激酶,还能抑制VEGFR,包括VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子(PDGFR)等。Ⅰ期临床试验纳入 69例病人,每天1次或2次口服此药(小于800 mg)。结果表明,此药与其他TKI有相似的毒性反应,包括腹泻、乏力、皮肤反应和高血压,其中一半以上的患者都出现过不同程度的腹泻,3例出现3度毒性反应(胰腺炎)。1例获得部分缓解(PR),25例病情稳定(SD),研究提示最大耐受剂量(MTD)是400 mg,每天2次。索拉非尼联合吉非替尼治疗NSCLC的试验也已开展,共有32例入组。一组患者(12例),以剂量递增方案口服索拉非尼 至400 mg每天2次,联合吉非替尼250 mg/d。另一组患者(20例),接受索拉非尼 400 mg 每天2次,联合吉非替尼250 mg/d。结果有1例获得PR,20例获得SD(63%)。联合治疗主要的副作用是腹泻(53%)、乏力(37.5%)和高血压(12.5%)。
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在本届大会上Gatzemeier报告了一项Ⅱ期临床试验结果,52例Ⅳ期NSCLC患者接受索拉非尼 400 mg 每日2次口服,结果30例(59%)获得疾病稳定,虽然未出现部分缓解病例,但有15例患者的病灶有不同程度的缩小。PFS为11.9周,其中疾病稳定患者的PFS为23.7周。最常见的不良反应为腹泻(40%)、手足皮肤反应(37%)和乏力(27%)。
Sunitinib
Sunitinib是一种小分子TKI, 能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合,抑制信号传导。在一项试验中,41例患者口服sunitinib 50 mg/d(临床Ⅱ期试验推荐剂量),共4周,并有2周的休疗期。研究发现其DLT是疲乏。其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发色素脱失、高血压和口腔溃疡。41例中有4例达到部分缓解。这种药物主要是由肝脏代谢,有较长的半衰期(40h),但却没有累积效应。Scoinski等报告了他们的一项Ⅱ期临床试验结果,63例一线化疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)患者口服sunitinib 50 mg/d,连续4周,结果6例(9.5%)获得部分缓解,12例(19%)疾病稳定。最常见的3~4度不良反应是乏力(21%)。
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AZD2171
AZD2171是一种口服药物,它主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。Laurie等报告了20例卡铂(AUC为6)+紫杉醇(200 mg/m2)联合AZD2171治疗初治的ⅢB和Ⅳ期NSCLC的试验结果,9例AZD2171剂量为30 mg,11例AZD2171剂量为45 mg,在15例可评估的患者中6例获得部分缓解,8例疾病稳定,1例疾病进展。较常见的2度以上剂量依赖性毒性反应是肝功能异常、高血压、粒细胞下降和黏膜炎,其他常见的毒性反应是乏力、厌食、腹泻等。AZD2171联合吉非替尼的试验正在进行,最新数据显示口服吉非替尼250 mg/d时,AZD2171 20 mg/d或30 mg/d耐受性最好,提示30 mg/d是最佳剂量。
随着抗肿瘤血管生成治疗研究的不断深入,抗肿瘤血管生成新药不断涌现,尤其是VEGFR的小分子TKI,这给肺癌治疗带来了新的希望。但哪些患者是这些新药的真正获益人群?治疗的最佳剂量和最佳疗程是多少?哪些患者是严重毒性反应的高危人群以及如何避免严重副作用的发生?血清中何种指标能预测该类药物疗效?这些都需要我们进行更为深入的研究。, 百拇医药