本届ASCO会议提交的与吉西他滨(健择)有关的化疗论文约270篇,内容涉及呼吸道、乳腺、消化道、泌尿系、妇科、头颈部等多器官肿瘤。从健择上市至今的10年间,新的化疗药物不断涌现,分子靶向治疗方兴未艾,多学科联合治疗成为主流,在这其中,健择始终扮演着重要角色。
转移性或局部晚期NSCLC
荟萃分析 目前认为,卡铂或顺铂联合三代化疗药物(健择、长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛)的两药方案是治疗体力状态良好非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准一线方案。Pappagallo等进行的荟萃分析评价了健择在NSCLC一线治疗中的作用。共纳入16项随机试验(6178例),研究者比较了含健择方案(健择联合顺铂、健择联合多西他赛、健择联合紫杉醇、健择联合长春瑞滨和健择联合卡铂)与非健择方案(长春瑞滨联合顺铂、紫杉醇联合卡铂、多西他赛联合顺铂、紫杉醇联合顺铂、长春瑞滨联合卡铂)的疗效。结果显示,两种方案的总体缓解率相似,含健择方案在进展风险上比非健择方案降低13.3%(图1),含紫杉醇方案在进展风险上比非紫杉醇方案增高25.7%,含长春瑞滨和不含长春瑞滨方案在进展风险上无差异。该荟萃分析表明,疾病进展更可能出现在不含健择方案上,此外还进一步证实了Lechevalie 在2004年Lung Cancer杂志上发表的关于4500例晚期NSCLC患者的荟萃分析结果,证明健择铂类方案与其他含铂方案相比,可延长患者无进展生存期和总生存期。
GC方案对比VC方案 Helbekkmo等进行的Ⅲ期研究比较了长春瑞滨(25 mg/m2 D1, D8)/卡铂(AUC 4 D1)与健择(1000 mg/m2 D1, D8)/卡铂(AUC 4 D1)方案治疗NSCLC的疗效。
结果显示,两组患者总生存期相似(P=0.89),健择/卡铂(GC)组肿瘤进展时间(TTP)长于长春瑞滨/卡铂组 (VC,4.2个月对3.9个月,P=0.006,表1)。安全性方面,GC组3/4级血小板减少和贫血更多见, 而VC组3/4白细胞减少更多见。
GC方案中卡铂最适剂量 在GC化疗方案中,卡铂的剂量对化疗引起的毒副反应有影响。Treat对健择联合不同剂量卡铂一线治疗NSCLC的3项研究进行了汇总分析,共1179例晚期NSCLC患者,卡铂剂量分别为AUC 5.5 D1、AUC 5 D1、AUC 5 D1。
最终对809例患者进行了安全性分析,结果显示,健择/卡铂 AUC 5 方案引起的4级血小板减少发生率只有5.6%,抗肿瘤疗效与健择/卡铂 AUC 5.5相似。研究者认为,健择1000 mg/m2,D1, 8 加卡铂 AUC 5 D1, 21天为1周期,可能是晚期NSCLC的最佳治疗方案。
健择维持治疗 缓解疾病相关症状是晚期NSCLC治疗的重要部分。Peterson等的回顾性研究评估了健择维持治疗是否能延长患者到症状恶化时间。用肺癌症状量表(LCSS) 对转归进行评估:其中包括6个症状(食欲丧失、疲劳、咳嗽、呼吸短促、咯血、疼痛)。结果显示,大多数病人的症状恶化与疾病进展高度相关,很多病人首先表现出症状加重,然后两个月内病情进展,健择维持治疗可以延缓病人的症状恶化。
吸烟史与健择方案的关系 在NSCLC靶向治疗中,患者吸烟史可影响治疗转归,例如表皮生长因子(EGFR)抑制剂治疗时,吸烟史(特别是从未吸烟者)是这些药物有效、有生存受益的临床预测指标。那么以健择为基础的一线化疗方案产生的生存结果是否也受吸烟史影响呢?一项Ⅲ期研究评价了单用顺铂或健择联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示,健择联合顺铂组缓解率、疾病进展时间和总生存率均优于顺铂组。Nguyen等收集了该研究中患者的吸烟情况,非吸烟者304例,吸烟者220例,两组年龄、性别、卡氏评分、疾病分期相匹配。分析结果显示,吸烟者与非吸烟者中位生存期无显著差异(8.5个月对8.1个月),提示吸烟史不影响健择化疗方案的生存结果,而靶向治疗药物则对从未吸烟患者有效。
患者态度与生存的关系 患者对化疗的态度是否影响生存?Altug等的研究对此作出了回答。该研究为非干预、前瞻性、观察性研究,亚洲、中东部欧洲和拉丁美洲的19个国家的1895例患者参加,均接受健择联合顺铂或卡铂的标准化疗方案。根据患者和医生对调查问卷的回答,将患者对化疗的态度分为4个等级,A:治愈;B:在可接受的高毒性反应条件下求得最大生存;C:在正常生活方式不受影响的条件下求得最大生存;D:减轻症状。该项观察反映了日常的实践活动,是分析病人对接受健择和顺铂/卡铂治疗时态度的最大规模研究。结果显示,患者的态度分布为:A=0;B=55%;C=25%;D=20%。患者的态度对预测生存无显著意义,但内科医师低估了患者对延长生存的愿望,更注重减轻症状。另外同以往研究相比,该研究观察到的中位生存期较长,1年生存率较高。
健择联合力比泰方案 继健择之后,礼来公司研发的另一产品——培美曲塞(力比泰)在治疗晚期NSCLC方面也取得了显著疗效。West进行的Ⅱ期研究评价了健择用药后立即使用力比泰(GP方案)作为晚期NSCLC的一线治疗的疗效。具体方案为:健择 1250 mg/m2 D1,D8 ,21天为1周期,在力比泰前立即使用;力比泰500 mg/m2 D8+辅助性维生素治疗。
结果显示,GP方案的疾病控制率(ORR+SD)为67.3% ,中位生存期为10.8个月,1年生存率为43.4%,肿瘤进展时间为5.06个月,提示这是一种有效的双药联合方案,该研究为健择联合力比泰治疗晚期或转移性NSCLC提供了研究数据。
转移性乳腺癌
健择+紫杉类 2005年ASCO会议上公布的一项Ⅲ期研究表明,在蒽环类治疗过的转移性乳腺癌病人中,健择加多西他赛(GD)方案与卡培他滨加多西他赛(CD)方案获得的无进展生存期相当,但GD方案毒性反应较少。为进一步理解症状和毒性反应对生活质量(QOL)的影响,Fumoleau等对上述研究进行了探索分析。研究者对267例有基线Rotterdam症状检测量表(RSCL)数据的患者进行QOL评估。结果显示,6个周期化疗中RSCL各指标与基线值的差异在两组之间无统计学显著性 (各周期P>0.05),表明治疗对生活质量的影响无组间差异,但CD组因严重不良事件停止治疗的患者比例高于GD组(28%对13%),CD组病人高度手足刺痛和眼睛红肿/灼烧感的发生率较高,GD组病人脱发和疲劳的发生率较高。
健择+长春瑞滨 Mu?觡oz等进行的一项Ⅲ期研究在蒽环类和紫杉类经治的转移性乳腺癌病人中,比较了长春瑞滨联合健择(GV)方案与单用长春瑞滨方案(V)的疗效。结果显示,GV组中位无进展生存期为6.3个月,显著长于V方案组(4.1个月,P=0.0011,图2),GV组客观缓解率也显著高于V组(37%对25%,P=0.035);安全性方面,GV组3/4级血液学毒性反应发生率显著高于V组,可通过采取措施进行控制。研究者认为,由于健择联合长春瑞滨方案的风险受益比良好,该方案可作为蒽环类和紫杉类经治转移性乳腺癌病人的治疗新选择。
图2 健择/长春瑞滨方案组无进展生存率高于长春瑞滨
胰腺癌
Louvet等对两项健择联合铂类(顺铂、奥沙利铂)对比健择单药的研究进行了荟萃分析,共503例患者,健择联合铂类组252例,健择单药组251例。结果显示,GP组中位无进展生存期为5.5个月,显著长于健择单药组(3.5个月),GP组中位生存期也长于单药组(8.3个月对6.7月个月)。
胰腺癌手术切除后辅助化放疗加用健择是否延长胰腺癌病人的生存期,Regine等对此进行了研究,共纳入442例患者,其中胰头癌380例。胰腺癌患者手术切除后随机入组,放疗前后分别接受5-FU或联合健择,5-FU 250 mg/(m2·d)(持续输注),健择1000mg/(m2·w),放疗前用药3周;放疗后用药12周。结果显示,健择组胰头癌患者中位生存期显著延长,3年生存率显著提高(P=0.047)。
其他肿瘤
自2001年以来,健择联合顺铂(GP)方案已成为晚期膀胱癌的全球标准方案,GP方案作为新辅助化疗方案治疗膀胱癌的疗效和安全性,得到了Dienstmann等进行的Ⅱ期研究的证实。术前给予3个疗程的GP方案:健择 1200 mg/m2 d1,d8;顺铂 75 mg/m2 d1。结果显示,临床PR率为79%(15/19例),14例可手术病人中,3例获病理学完全缓解(CR为21.5%),患者中位无病生存期为27个月。
健择联合顺铂方案加用力比泰治疗转移性尿路上皮移行细胞癌患者的Ⅰ期临床研究初步结果显示,在标准的健择和顺铂联合化疗方案中加用力比泰,可以作为转移性尿路上皮肿瘤的首选治疗,三药联用的毒副作用有所减轻。接下来将开展一项Ⅱ期临床试验以明确该治疗方案的有效率、有效时间、TTP、治疗失败时间以及生存率。
在食管癌领域,健择的优势已初现。中国食管癌研究组进行的一项Ⅱ期临床试验表明,健择联合顺铂用于未经治疗的转移性或复发晚期食管癌患者,疗效显著且耐受良好。
结 语
自1996年健择被FDA批准用于治疗胰腺癌至今,已过了整整10年。目前在美国,每10例被诊断为胰腺癌的病人中9例接受健择治疗,4例被诊断为NSCLC的病人中1例接受以健择为主的联合治疗。健择已在超过85个国家批准上市,并不断用于与其他药物联合治疗其他类型的肿瘤研究。对健择化疗方案研究的深入,将为肿瘤患者带来更多希望。
, 百拇医药
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