阿仑膦酸钠(福善美)防治骨质疏松症的临床评估(三)
(续7月13日第14版)
双膦酸盐(BPS)经由肾小球过滤或分泌过程而随尿液排出体外,但是分泌过程仍不十分清楚。Khan等对4天静脉注射30 mg阿仑膦酸钠(ALN)(每天7.5 mg)后的尿液排泄监测了18个月。终末最慢清除半衰期估计约为10年。BPS通过与骨骼中磷酸钙盐-羟磷灰石的结合而使BPS定位和浓集。这种结合主要发生在骨重吸收部位,即骨重建的代谢单位下的骨矿物质上。基于组织形态学的检查,估计松质骨占总骨骼的15%~20%,并以每年30%的速度转换;剩余的为皮质骨,转换率约为每年3%。据此,我们预测总体半衰期约为10年,与之前Khan等报告的ALN实际终末清除半衰期相似。根据这些假设和每次给药有50%的潴留,我们可计算得出,在给药10年后,ALN在骨骼中的总积聚剂量仅为75 mg。
考虑到能与ALN结合的骨骼矿物质总量为2 kg(2×106 mg),平均ALN含量仅为百万分之37.5 mg,因此积聚量极少。且ALN的分布并不均匀,在骨转换率较高的部位比较丰富。而ALN的存在又使骨转换正常化,因此可作为一种负反馈机制来降低局部摄取,以防止局部出现过度积聚。
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如果在服用ALN 10 mg/d(或每周70 mg)10年后停药,估计ALN因为重建而从骨骼释放到血循环中的量约与每天口服所产生的量相同。临床试验表明,在停止ALN治疗后,骨转换持续降低程度比常用的每周70 mg(10 mg/d)剂量观察到的程度低。在原用ALN 10 mg/d治疗5年后再改用安慰剂治疗的治疗组中,在停服ALN后骨密度(BMD)逐渐降低,骨转换逐渐增加。虽然常规临床剂量下,ALN不可能出现高水平的积聚,但长期治疗仍需持谨慎态度,因为如今尚无可促使骨骼“排泄”BPS的方法,且连续应用ALN 10年的临床报告例数也有限,因此有学者提出,间断使用可能是一种在未来可供选择的方法。(JCEM 2005,90:1897-1899.)。
2. ALN对骨转换作用的安全性问题
骨转换是骨代谢的主要形式,影响骨的更新、微结构、矿化过程、骨密度和最终影响骨强度。骨重建单位数量增加,将造成局部薄弱区(“应力升高区”)。骨快速转换时,降低了平均矿化程度。
, 百拇医药
随着ALN治疗的开始,骨转换可快速(几周内)降至绝经前水平,通过降低骨转换率,重建单位数目减少,因此任何时间内活跃的骨重吸收造成的潜在薄弱区数目也随之减少。另外,ALN治疗使骨骼完成次级骨化,增加骨骼的固有强度,正常的松质骨结构也得到改善,这些对增加骨骼强度十分重要(Bone 2000,27:687-694.)。
ALN的长期常规剂量治疗是否可引起骨转换的过度抑制,从而造成骨骼过度矿化、骨微损伤修复障碍或积累,导致骨强度下降或骨折愈合延迟呢?
骨骼强度不同于质地均一的非生物材料的强度,其对骨折的抵抗能力(强度)要受到包括BMD、微结构、骨转换、骨矿化以及可能的损伤累积、骨骼的几何形状等因素的影响,是多种生物力学的总和。用BPS治疗期间的骨折危险降低与骨转换正常化导致的BMD增加以及其他骨骼质量的改善有关。
理论上,对骨转换的过度抑制可能会造成微损伤的累积,这可能会损害骨骼的材料特性。对非生物材料的工程学观测已经显示,重复载荷条件下出现的骨折(疲劳性)是开始于分子水平的(JBMR 2000,15:613-625.)。例如,在冰这样的均一性材料中,重复载荷将会造成微裂缝,这会降低材料的强度。虽然这些来自均一性材料的数据不能直接用于骨骼这样的复合材料中,但是在骨骼中确实找到了类似的现象。
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骨骼切片上用碱性品红染色的显微镜下裂缝被认为是“微裂缝”。在人类的肋骨和股骨中,随年龄的增加这些微裂缝也越来越多(Bone 1997,21:521-526.),但是它与骨骼强度或骨折危险之间还没有明确关系(Exp Opin Pharmacother 2000,1:225-238.)。在用猎狗做的试验中,给予超过药理学剂量(正常人类临床每天应用剂量的6倍)的双膦酸盐治疗1年,显示肋骨、椎骨和股骨的微裂缝数目增加(Bone 2001,28:524-531.)。这个模型与用正常临床剂量治疗6年后的等量药物接触累积剂量之间的关系仍不明确,因为在正常药理学剂量下各个活跃的骨骼重构部位中的局部N-BPS累积量应为其剂量的六分之一。尽管品红染色的裂缝发生率较高,但是BPS治疗动物的骨骼强度实际上是增加的,这和骨量的情况一样。这与甲状旁腺功能减退患者中观察到的骨骼重建速度极低(不到正常的15%),骨量超过平均值,但其骨折危险并没有增加的现象一致(Osteoporos Int 2003,14:S12-S15)。
体外力学测试已经显示,股骨强度随年龄增加而降低。35岁和92岁之间的每单位骨组织的改变很小(骨骼强度降低了3.7%,用骨折载荷或骨折时施予单位骨骼面积上的载荷定义)。因此,随着年龄增大而出现的脆性骨折危险增加,可能主要与骨量降低和骨骼组织的排列(微结构)有关,并不能用骨骼固有材料特性的变化来说明(Bone 1998,22:57-66.)。另外,在一个对人类骨骼标本进行的小型试验中,那些取自股骨颈骨折妇女的标本与没有髋部骨折的骨骼标本在微裂缝密度方面没有差异(Bone 1997,21:521-526.)。因此,在大剂量BPS治疗的狗中观察到的微裂缝与骨骼强度和骨折危险的关系仍不明确。目前正在进行另一项时间更长的狗试验,使用的是与人类相同的剂量。基于人类的数据提示,采用BPS治疗,骨折危险没有增加,而是降低了骨折的发生率,上述试验可能可以用来支持长期双膦酸盐药物治疗对骨骼治疗的有效性和无害性。
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2005年Odvina等报道了9例都在服用ALN 10 mg/d或每周70 mg3~8年中并发非椎体骨折的患者,其中绝经后骨质疏松症6例(单用ALN者及并用E2者各3例),糖皮质激素性骨质疏松症2例和成骨不全症1例。在骨质疏松症的6例中,股骨干骨折2例(骨折愈合延迟4个月、9个月),坐骨骨折1例(愈合延迟3个月),耻骨骨折1例(愈合延迟2年)。骨活检显示并不存在骨软化症,成骨功能明显受抑制,甚至缺如,类似肾衰时出现的“无动力性骨病”(adynamic bone disease)改变,但这些患者血清骨转换标志物并不低下。这些病例属个案报告,也不符合骨质疏松性骨折类型,又没有通过随机、双盲、对照方法来确定是否与BPS有关。正如该文报告者的分析,有多种因素参与导致严重的骨转换抑制(JCEM 2005,90:1294-1301.)。Odvina报告的这些个案,虽不能证明BPS或ALN对骨有伤害作用,但这发生在骨骼本身的变化,也说明要重视注意这类药物潜在可能性。因此,一些学者提议,无论是男性还是女性确诊骨质疏松症的患者,在连续应用5年后应停止应用。尝试联合使用促成骨类药物或间断使用ALN,也许是未来的选择(JCDEM 2005,90:1294-1301.)。
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评估药物的安全性和有效性最后还要取决于临床实践。研究人类新发骨折和骨质丢失的随机对照试验提供了有关骨骼强度和安全性的最高水平证据。与安慰剂相比,用BPS治疗1年到2年,骨质丢失及椎骨和非椎骨骨折的发生率都明显降低。对连续使用ALN 10 mg/d治疗10年患者的随访并没有提示出现任何的疗效丢失,尽管年龄不断增加。另外,在整个治疗过程中也没有发现ALN对骨骼的任何有害作用,如病理性骨折或骨折延迟愈合。在阿仑膦酸盐治疗后2~3年进行的髂骨活检,无论是三维方法还是二维方法的检测均显示,微结构均有改善(Current Med Res Opin 2005,21:185-194.)。当然,这个试验也存在着局限性,因为没有平行的10年安慰剂治疗证据,并且参加试验的确诊患者人数相对较少。现在还可以获得大量应用ALN的上市后经验来获得骨骼安全性的信息。
总之,无论通过直接测定或是通过前瞻性或代表性流行病学分析都显示,ALN治疗期间的所有已知降低骨转换作用对骨骼健康有益。这些作用包括BMD和骨矿含量(BMC)的增加,矿化和骨矿物质晶体性的增加以及骨折发生率的降低。现可获得长达10年的临床试验随访资料,尚无任何证据显示长期使用ALN会对骨骼产生任何有害影响(Current Med Res Opin 2004,20:1291-1300.)。
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3. 下颌骨坏死事件分析
2006年4月3日美国时代周刊披露了服用双膦酸盐导致下颌骨坏死事件。双膦酸盐按化学结构差异有多个种类。Won等系统复习了1966年至2006年医学杂志报道的368例事件显示,下颌骨坏死与使用双膦酸盐的种类、剂量、齿科手术和感染有关。94%的患者系接受帕米膦酸钠和唑来膦酸所致。剂量大于应用于骨质疏松症剂量的12倍。85%病例患多发性骨髓瘤和肿瘤骨转移。分布情况为:110例(31%)为使用帕米膦酸二钠者,124例(35%)为使用唑来膦酸者,100例(28%)为使用过帕米膦酸二钠-唑来膦酸者,而使用ALN者仅有15例(4.2%)。ALN与唑来膦酸联用2例,口服利塞膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、帕米膦酸、加唑来膦酸、加阿仑膦酸盐各1例。发生下颌骨坏死的平均时间为使用双膦酸盐后22~39个月,发生最早的报告为4个月。Max对119例患者的分析显示,使用唑来膦酸者为9.4个月,使用帕米膦酸二钠者为14.3个月,使用帕米膦酸二钠-唑来膦酸者为12.1个月,使用ALN者为3年。在万分之一的下颌骨坏死发生率中97.5%的下颌骨坏死病例为使用静脉注射剂型双膦酸盐的病人。绝大部分病人都是在肿瘤骨转移情况下使用的双膦酸盐,很多病人还合并口腔疾病。所有报告的骨坏死病例仅见于下颌骨,死骨与骨硬化很相似。发生下颌骨坏死的原因可能为:下颌骨新陈代谢率最高,血运最丰富,骨转化活跃,抗骨吸收药物浓度高和存积量大;口腔疾病如牙周炎的影响;或与骨代谢的显著抑制有关。在目前发生机制尚未清楚的情况下,在齿科手术前后数周是否应停用双膦酸盐为好(J Oral Maxillofac Surg 2005,63:1567-1575.;Ann Int Med 2006,144:753-761.)。
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根据现有的资料,骨质疏松症病人在服用ALN后发生下颌骨坏死的病例罕见,这些病人都在长期服用10 mg/d ALN的情况下出现,最早1例在用药后2年,其余在用药后3~8年。相对全球超过400万患者使用口服双膦酸盐,到目前仅报道15例,这个发生率是相当低的。包括FIT研究在内的多项全球大型临床研究在医院里严格地观察了超过1.8万例采用ALN治疗的病人,观察10年的情况下未发生1例下颌骨坏死。因此,可以认为,口服ALN还是相当安全的。ALN引起下颌骨坏死只是一种可能性,需加以关注。
结 语
双膦酸盐药物现已被广泛应用于治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病。许多情况下,治疗骨质疏松症需要持续使用双膦酸盐多年,应与治疗慢性病长期使用的其他药物一样,都要长期监测药物对骨骼系统的影响和安全性问题。, http://www.100md.com
双膦酸盐(BPS)经由肾小球过滤或分泌过程而随尿液排出体外,但是分泌过程仍不十分清楚。Khan等对4天静脉注射30 mg阿仑膦酸钠(ALN)(每天7.5 mg)后的尿液排泄监测了18个月。终末最慢清除半衰期估计约为10年。BPS通过与骨骼中磷酸钙盐-羟磷灰石的结合而使BPS定位和浓集。这种结合主要发生在骨重吸收部位,即骨重建的代谢单位下的骨矿物质上。基于组织形态学的检查,估计松质骨占总骨骼的15%~20%,并以每年30%的速度转换;剩余的为皮质骨,转换率约为每年3%。据此,我们预测总体半衰期约为10年,与之前Khan等报告的ALN实际终末清除半衰期相似。根据这些假设和每次给药有50%的潴留,我们可计算得出,在给药10年后,ALN在骨骼中的总积聚剂量仅为75 mg。
考虑到能与ALN结合的骨骼矿物质总量为2 kg(2×106 mg),平均ALN含量仅为百万分之37.5 mg,因此积聚量极少。且ALN的分布并不均匀,在骨转换率较高的部位比较丰富。而ALN的存在又使骨转换正常化,因此可作为一种负反馈机制来降低局部摄取,以防止局部出现过度积聚。
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如果在服用ALN 10 mg/d(或每周70 mg)10年后停药,估计ALN因为重建而从骨骼释放到血循环中的量约与每天口服所产生的量相同。临床试验表明,在停止ALN治疗后,骨转换持续降低程度比常用的每周70 mg(10 mg/d)剂量观察到的程度低。在原用ALN 10 mg/d治疗5年后再改用安慰剂治疗的治疗组中,在停服ALN后骨密度(BMD)逐渐降低,骨转换逐渐增加。虽然常规临床剂量下,ALN不可能出现高水平的积聚,但长期治疗仍需持谨慎态度,因为如今尚无可促使骨骼“排泄”BPS的方法,且连续应用ALN 10年的临床报告例数也有限,因此有学者提出,间断使用可能是一种在未来可供选择的方法。(JCEM 2005,90:1897-1899.)。
2. ALN对骨转换作用的安全性问题
骨转换是骨代谢的主要形式,影响骨的更新、微结构、矿化过程、骨密度和最终影响骨强度。骨重建单位数量增加,将造成局部薄弱区(“应力升高区”)。骨快速转换时,降低了平均矿化程度。
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随着ALN治疗的开始,骨转换可快速(几周内)降至绝经前水平,通过降低骨转换率,重建单位数目减少,因此任何时间内活跃的骨重吸收造成的潜在薄弱区数目也随之减少。另外,ALN治疗使骨骼完成次级骨化,增加骨骼的固有强度,正常的松质骨结构也得到改善,这些对增加骨骼强度十分重要(Bone 2000,27:687-694.)。
ALN的长期常规剂量治疗是否可引起骨转换的过度抑制,从而造成骨骼过度矿化、骨微损伤修复障碍或积累,导致骨强度下降或骨折愈合延迟呢?
骨骼强度不同于质地均一的非生物材料的强度,其对骨折的抵抗能力(强度)要受到包括BMD、微结构、骨转换、骨矿化以及可能的损伤累积、骨骼的几何形状等因素的影响,是多种生物力学的总和。用BPS治疗期间的骨折危险降低与骨转换正常化导致的BMD增加以及其他骨骼质量的改善有关。
理论上,对骨转换的过度抑制可能会造成微损伤的累积,这可能会损害骨骼的材料特性。对非生物材料的工程学观测已经显示,重复载荷条件下出现的骨折(疲劳性)是开始于分子水平的(JBMR 2000,15:613-625.)。例如,在冰这样的均一性材料中,重复载荷将会造成微裂缝,这会降低材料的强度。虽然这些来自均一性材料的数据不能直接用于骨骼这样的复合材料中,但是在骨骼中确实找到了类似的现象。
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骨骼切片上用碱性品红染色的显微镜下裂缝被认为是“微裂缝”。在人类的肋骨和股骨中,随年龄的增加这些微裂缝也越来越多(Bone 1997,21:521-526.),但是它与骨骼强度或骨折危险之间还没有明确关系(Exp Opin Pharmacother 2000,1:225-238.)。在用猎狗做的试验中,给予超过药理学剂量(正常人类临床每天应用剂量的6倍)的双膦酸盐治疗1年,显示肋骨、椎骨和股骨的微裂缝数目增加(Bone 2001,28:524-531.)。这个模型与用正常临床剂量治疗6年后的等量药物接触累积剂量之间的关系仍不明确,因为在正常药理学剂量下各个活跃的骨骼重构部位中的局部N-BPS累积量应为其剂量的六分之一。尽管品红染色的裂缝发生率较高,但是BPS治疗动物的骨骼强度实际上是增加的,这和骨量的情况一样。这与甲状旁腺功能减退患者中观察到的骨骼重建速度极低(不到正常的15%),骨量超过平均值,但其骨折危险并没有增加的现象一致(Osteoporos Int 2003,14:S12-S15)。
体外力学测试已经显示,股骨强度随年龄增加而降低。35岁和92岁之间的每单位骨组织的改变很小(骨骼强度降低了3.7%,用骨折载荷或骨折时施予单位骨骼面积上的载荷定义)。因此,随着年龄增大而出现的脆性骨折危险增加,可能主要与骨量降低和骨骼组织的排列(微结构)有关,并不能用骨骼固有材料特性的变化来说明(Bone 1998,22:57-66.)。另外,在一个对人类骨骼标本进行的小型试验中,那些取自股骨颈骨折妇女的标本与没有髋部骨折的骨骼标本在微裂缝密度方面没有差异(Bone 1997,21:521-526.)。因此,在大剂量BPS治疗的狗中观察到的微裂缝与骨骼强度和骨折危险的关系仍不明确。目前正在进行另一项时间更长的狗试验,使用的是与人类相同的剂量。基于人类的数据提示,采用BPS治疗,骨折危险没有增加,而是降低了骨折的发生率,上述试验可能可以用来支持长期双膦酸盐药物治疗对骨骼治疗的有效性和无害性。
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2005年Odvina等报道了9例都在服用ALN 10 mg/d或每周70 mg3~8年中并发非椎体骨折的患者,其中绝经后骨质疏松症6例(单用ALN者及并用E2者各3例),糖皮质激素性骨质疏松症2例和成骨不全症1例。在骨质疏松症的6例中,股骨干骨折2例(骨折愈合延迟4个月、9个月),坐骨骨折1例(愈合延迟3个月),耻骨骨折1例(愈合延迟2年)。骨活检显示并不存在骨软化症,成骨功能明显受抑制,甚至缺如,类似肾衰时出现的“无动力性骨病”(adynamic bone disease)改变,但这些患者血清骨转换标志物并不低下。这些病例属个案报告,也不符合骨质疏松性骨折类型,又没有通过随机、双盲、对照方法来确定是否与BPS有关。正如该文报告者的分析,有多种因素参与导致严重的骨转换抑制(JCEM 2005,90:1294-1301.)。Odvina报告的这些个案,虽不能证明BPS或ALN对骨有伤害作用,但这发生在骨骼本身的变化,也说明要重视注意这类药物潜在可能性。因此,一些学者提议,无论是男性还是女性确诊骨质疏松症的患者,在连续应用5年后应停止应用。尝试联合使用促成骨类药物或间断使用ALN,也许是未来的选择(JCDEM 2005,90:1294-1301.)。
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评估药物的安全性和有效性最后还要取决于临床实践。研究人类新发骨折和骨质丢失的随机对照试验提供了有关骨骼强度和安全性的最高水平证据。与安慰剂相比,用BPS治疗1年到2年,骨质丢失及椎骨和非椎骨骨折的发生率都明显降低。对连续使用ALN 10 mg/d治疗10年患者的随访并没有提示出现任何的疗效丢失,尽管年龄不断增加。另外,在整个治疗过程中也没有发现ALN对骨骼的任何有害作用,如病理性骨折或骨折延迟愈合。在阿仑膦酸盐治疗后2~3年进行的髂骨活检,无论是三维方法还是二维方法的检测均显示,微结构均有改善(Current Med Res Opin 2005,21:185-194.)。当然,这个试验也存在着局限性,因为没有平行的10年安慰剂治疗证据,并且参加试验的确诊患者人数相对较少。现在还可以获得大量应用ALN的上市后经验来获得骨骼安全性的信息。
总之,无论通过直接测定或是通过前瞻性或代表性流行病学分析都显示,ALN治疗期间的所有已知降低骨转换作用对骨骼健康有益。这些作用包括BMD和骨矿含量(BMC)的增加,矿化和骨矿物质晶体性的增加以及骨折发生率的降低。现可获得长达10年的临床试验随访资料,尚无任何证据显示长期使用ALN会对骨骼产生任何有害影响(Current Med Res Opin 2004,20:1291-1300.)。
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3. 下颌骨坏死事件分析
2006年4月3日美国时代周刊披露了服用双膦酸盐导致下颌骨坏死事件。双膦酸盐按化学结构差异有多个种类。Won等系统复习了1966年至2006年医学杂志报道的368例事件显示,下颌骨坏死与使用双膦酸盐的种类、剂量、齿科手术和感染有关。94%的患者系接受帕米膦酸钠和唑来膦酸所致。剂量大于应用于骨质疏松症剂量的12倍。85%病例患多发性骨髓瘤和肿瘤骨转移。分布情况为:110例(31%)为使用帕米膦酸二钠者,124例(35%)为使用唑来膦酸者,100例(28%)为使用过帕米膦酸二钠-唑来膦酸者,而使用ALN者仅有15例(4.2%)。ALN与唑来膦酸联用2例,口服利塞膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、帕米膦酸、加唑来膦酸、加阿仑膦酸盐各1例。发生下颌骨坏死的平均时间为使用双膦酸盐后22~39个月,发生最早的报告为4个月。Max对119例患者的分析显示,使用唑来膦酸者为9.4个月,使用帕米膦酸二钠者为14.3个月,使用帕米膦酸二钠-唑来膦酸者为12.1个月,使用ALN者为3年。在万分之一的下颌骨坏死发生率中97.5%的下颌骨坏死病例为使用静脉注射剂型双膦酸盐的病人。绝大部分病人都是在肿瘤骨转移情况下使用的双膦酸盐,很多病人还合并口腔疾病。所有报告的骨坏死病例仅见于下颌骨,死骨与骨硬化很相似。发生下颌骨坏死的原因可能为:下颌骨新陈代谢率最高,血运最丰富,骨转化活跃,抗骨吸收药物浓度高和存积量大;口腔疾病如牙周炎的影响;或与骨代谢的显著抑制有关。在目前发生机制尚未清楚的情况下,在齿科手术前后数周是否应停用双膦酸盐为好(J Oral Maxillofac Surg 2005,63:1567-1575.;Ann Int Med 2006,144:753-761.)。
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根据现有的资料,骨质疏松症病人在服用ALN后发生下颌骨坏死的病例罕见,这些病人都在长期服用10 mg/d ALN的情况下出现,最早1例在用药后2年,其余在用药后3~8年。相对全球超过400万患者使用口服双膦酸盐,到目前仅报道15例,这个发生率是相当低的。包括FIT研究在内的多项全球大型临床研究在医院里严格地观察了超过1.8万例采用ALN治疗的病人,观察10年的情况下未发生1例下颌骨坏死。因此,可以认为,口服ALN还是相当安全的。ALN引起下颌骨坏死只是一种可能性,需加以关注。
结 语
双膦酸盐药物现已被广泛应用于治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病。许多情况下,治疗骨质疏松症需要持续使用双膦酸盐多年,应与治疗慢性病长期使用的其他药物一样,都要长期监测药物对骨骼系统的影响和安全性问题。, http://www.100md.com