在探索中前行——美国医疗器械不良事件监管情况简介
通过对上市后医疗器械的监督管理，最大限度地控制医疗器械潜在风险以及保证医疗器械的安全有效，是目前世界各国都非常关注的问题。美国是最早对上市后医疗器械进行监督管理的国家，其监测目的是保证市场上医疗器械的安全、有效。30年来，美国食品与药品管理局的一些积极⑹裕芪夜徊焦娣渡?br>市后产品不良事件报告制度提供有益的参考。
——编者按
为了让公众安全和有效地使用医疗器械，1976年美国《医疗器械修正案》赋予美国食品与药品管理局(FDA)对医疗器械监督管理的职权。FDA的器械和放射卫生中心(Center For Devices And Radiological Health, CDRH)负责监督市场上医疗器械的安全性和有效性，CDRH下设监测与生物统计办公室(The Office Of Surveillance And Biometrics,OSB)负责医疗器械不良事件报告系统的工作，OSB则通过医疗器械不良事件报告的回顾来鉴别与医疗器械有关的公众健康问题，发出安全警告，提出公众健康建议，制定有关不良事件报告的规范和指南。具体可以这样来描述：FDA收到一个医疗器械不良事件报告后，OSB对报告进行分析评价，并将其与数据库中其他信息进行比较，判断这种器械是否存在影响公众安全的潜在危险。如果存在这种危险的可能，即需要根据危险的情况和严重程度，展开一系列调查研究，要求企业、医务人员提供补充资料或进行调查研究；研究目的是为FDA提供器械上市后可能发生问题的早期警戒，这个警戒系统收集与器械出现问题有关的信息，从市场召回存在隐患的器械，或采取相应措施避免危险进一步扩大。
, 百拇医药
在医疗器械不良事件报告(MDR)制度颁布实施后，1987年至1990年，FDA共收集到来自企业的医疗器械有害事件报告75,200起，平均每年约为19,000起。但FDA认为这个数字对评价市场上的医疗器械安全性、有效性是远远不够的，相关调查报告也发现，FDA在报告收集中存在着明显的缺点。
■隐瞒情况须重视
1986年由FDA综合统计办公室(General Accounting Office, GAO)所做的一份研究报告表明，美国医院医疗器械不良事件的报告数量不到其发生事件的1%，而且问题越严重的器械被报告到FDA的可能性越小。1989年由GAO所做的另一份跟踪研究报告也表明，尽管MDR法规已全面贯彻实施，但严重隐瞒的情况仍然存在。关键问题在于，由于医务人员能够提供不良事件、患者的转归、器械作用等准确而详细的信息，他们的报告对FDA和制造商判断器械问题的严重程度和采取相应措施非常重要。
, 百拇医药 针对这种情况，美国国会通过了医疗器械安全法令1990(SMDA90)，要求医疗器械使用者和经营企业将与器械有关的、死亡的、严重伤害的和发生故障的事件报告给FDA。
在SMDA90实施后，尽管FDA从1991年到1994年间收到医疗器械制造商的不良事件报告282,700件(几乎是1987到1990年报告总数的4倍，平均每年70,600件报告)，但实际情况并不像报告数字表现出的那样乐观。调查研究表明，报告数目的增加与两个因素有关，即报告中大量突发的有关乳房硅胶填充物的报告占企业报告总数的1/3，企业在MDR和SMDA90的要求下增加了报告量；与此同时，医务人员报告数量少的问题依然存在，从1992年至1995年，FDA共收集到来自医务人员的报告12,700件，平均每年3,200件，远远低于每年40,000件的预期报告量。
开始于1992年的医疗器械制造商和使用者报告系统(MAUDE)使FDA可以将生产企业的报告与医务人员的报告进行比较，使监测人员更加准确有效地掌握医务人员的报告情况。数据分析显示，1992年～1995年，生产企业提供了5,976起死亡事件报告，而医务人员只报告了978起，相差4,998起，这提示医务人员对死亡事件存在不报告情况较为严重。另一份数字分析更有效地反映了这个问题：1993年FDA收到医务人员2,834份报告，其中只有664份报告是需要报告的，而同期FDA收到生产企业47,605份死亡和严重伤害的报告，这提示许多医务人员存在明显的不予报告或对报告存在误解的严重情况,这足以影响到FDA早期发现危害公众健康的监测工作。
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为了在强制报告的同时加强主动报告工作，1993年FDA建立了一种范围更广的规范化的医疗产品主动报告系统(Medwatch，MDR是MedWatch的一个组成部分)，要求报告所有与医疗产品(包括药品、医疗器械、生物制品和特殊营养品)有关的不良事件，其目的是使临床医务工作者能够认识到警惕、发现、报告不良事件的重要性，保证临床医务工作者能够快捷有效地获得器械安全信息。目前，FDA已与医务人员建立起合作伙伴关系，特别是在严重事件的报告问题上。
■人员培训不可少
另外一项研究表明，对美国医生进行的相关医疗器械不良事件报告的培训没有达到目标要求。1992年，FDA向150,000名医务人员邮寄了MDR规范，并分批分期予以培训，但1993年在对科罗拉多州、得克萨斯州、马萨诸塞州三地进行调查后发现，在468名医务人员中只有46%的人知道报告的要求。尽管FDA做了许多工作，但上述三地仍有许多医务人员不知道或不清楚医务人员报告不良事件的责任。在对119名医务人员的报告进行分析时发现，只有9人按照规范填写报告。对于上述情况，FDA认为，原因之一是，尽管SMDA90要求医务人员报告不良事件，但有关报告填写的指南只是提供建议参考，不具有强迫性质；原因之二是，医务人员在报告时，尤其是报告问题可能与使用者有关时，会顾虑到报告对其所在医疗机构的影响，不愿提供详细信息。
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为了解决这一问题，FDA一方面认为加强对医务人员有关报告的培训非常重要，另一方面，则通过提供大量应报告的样板信息引导医务人员对不良事件进行合理报告。
■提高效率很重要
完整、准确、及时的报告对FDA早期预警工作的有效开展非常重要，但是数据统计分析显示，许多来自医务人员的报告超过时限，经常缺少有关器械问题的重要信息。SMDA90要求医务人员在发现死亡事件后10个工作日内报告给企业和FDA，在发现严重伤害的事件后10个工作日报告给生产企业。如果无法报告给企业，则需要报告给FDA。据CDRH统计，1995年8月的1,875份报告中有746(40%)份报告超出时限。1995年12月对医务人员报告的分析显示，从1992年到1995年有1,367份报告缺少器械类型；1,033份报告缺少事件后果；5,865份报告缺少患者转归的结果。更为糟糕的是，FDA从医务人员收到的大部分报告并不是SMDA90要求的报告，这也降低了FDA的工作效度。
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FDA认为，通过制定完善的报告指南，能要求医务人员按照报告指南填写报告将减少无效报告和无效信息的数量，提高报告质量。FDA于1995年12月11日颁布了最终的器械用户和制造商的医疗器械报告规范，要求生产企业和医务人员在发现与器械有关的死亡或严重伤害的事件后，按照报告规范在规定时间内提供相应报告。
FDA已经认识到报告数据的处理问题。由于短期内收到大量有关隆胸材料的报告和缺少相应增加的人员经费，1994年3月～1995年4月，FDA有48,900份有关器械故障的报告直到1996年才完成分析回顾录入到数据库中。此情况在之后的工作中更加突出，FDA每年的报告量约在100,000份左右。
为了解决报告堆积的问题，FDA制定了最终的医疗器械不良事件报告规范，根据需要进一步精简了报告时间和内容要求，开发了电子报告系统(Electronic Data Interchange System，EDI System)，并借助EDI系统在MAUDE系统中应用数据分析程序，努力实现从单个报告回顾向主动分析和统计回顾的转变。
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国家食品药品监督管理局药品评价中心 孟刚
■相关链接
FDA医疗器械不良事件报告评价
关于医疗器械不良事件报告，美国食品与药品管理局(FDA)、医疗机构、生产企业各自的职能和责任如下：FDA负责收集生产企业、医疗机构、报告的与医疗器械有关的有害事件和产品问题的报告；医疗机构必须按规范填写3500A报表报告与器械有关的有害事件，并提供患者信息、事件后果、事件陈述、相关实验数据、患者病史、器械生产企业的名称和有关器械的必要信息；生产企业则必须提供报告来源信息、事件后果、对器械是否召回的评价、评价方案、生产企业调查结果、适当的补救措施(召回、修正、添加警示、调查)。
◆录入数据库(reportenter)
有害事件报告进入有害事件数据库，按照FDA数据库入口协议和多元统计分析(Logistics回归)进行适当的质量控制，并与数据库中的信息进行对照。之后由生物统计办公室(Office of Biometrics and Surveillance，OSB)中的14名护士和1名放射学专家组成的评价组利用计算机系统在数据库中检索回顾相关信息，分析事件涉及领域，如放射、眼科、矫形或在临床广泛使用。分析的目的是识别出对公众健康存在巨大风险的产品问题。死亡事件优先指数最高，严重伤害和疾病也非常重要(除非认为没有生命危险)。
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◆评价(to assess)
为了评价事件的本质和严重程度，分析人员依靠他们的临床经验评价报告的数据和其他信息(上市前资料、召回信息、相关器械或事件的文献综述)。通过计算机系统筛选出与特定器械有关的问题和并发症，对其中一些病例进行适当的调查分析。一些特别重要的报告(如小儿死亡事件)，在报告录入数据库的同时或之前，进行适当的常规分析，这样一来，大量的报告为分析人员提供一个早期开展工作的机会。主要步骤包括：文献回顾(literature reviews)；上市后监测数据与临床试验数据的比较研究(review of clinical trial data compared with postmarket surveillance data)；与企业或其他协调机构的全球合作研究(national and international collaborations with industry and other regulatory bodies)；回顾相应的临床规范和技术标准(review of clinical and technical standards)；与FDA内部和外部的研究人员、技术人员、临床专家进行专题讨论(meetings and conferences with scientific, technical and clinical professionals both within and outside FDA)。
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◆补充报告(follow-up)
在对报告分析的基础上，分析人员要求生产企业、医疗机构提供所需的任何补充材料。包括：患者数据(患者的病史、诊断、尸检结果)，器械数据(型号、批号、分类)，器械使用时间，生产企业任何失败的检测结果，产品标签和使用说明的复印件。这些信息可以帮助分析人员更好地分析事件发生的可能原因。另外，有时候也需要生产企业提供产品的产量、销量、使用量，来估计危险因素的暴露人群。分析人员也会要求企业提供有关器械出现有害事件频率和严重程度的信息，以及任何有效的补救措施。
◆行动(action)
如果报告提示有进一步观察研究的必要，分析人员会要求生产企业进行相关研究。在收到调查结果后，分析人员对其数据和结论进行评价是否FDA需要采取相应措施。如果有需要，相关报告和信息会提交给FDA相关部门采取相应措施，如：从市场召回、通过安全警告向使用者提示、公众健康宣传警告使用者注意相关器械存在的使用风险。如果分析人员认为没有进一步采取措施的需要，则继续对该器械有害事件报告予以关注和监测。
(孟刚), 百拇医药
——编者按
为了让公众安全和有效地使用医疗器械，1976年美国《医疗器械修正案》赋予美国食品与药品管理局(FDA)对医疗器械监督管理的职权。FDA的器械和放射卫生中心(Center For Devices And Radiological Health, CDRH)负责监督市场上医疗器械的安全性和有效性，CDRH下设监测与生物统计办公室(The Office Of Surveillance And Biometrics,OSB)负责医疗器械不良事件报告系统的工作，OSB则通过医疗器械不良事件报告的回顾来鉴别与医疗器械有关的公众健康问题，发出安全警告，提出公众健康建议，制定有关不良事件报告的规范和指南。具体可以这样来描述：FDA收到一个医疗器械不良事件报告后，OSB对报告进行分析评价，并将其与数据库中其他信息进行比较，判断这种器械是否存在影响公众安全的潜在危险。如果存在这种危险的可能，即需要根据危险的情况和严重程度，展开一系列调查研究，要求企业、医务人员提供补充资料或进行调查研究；研究目的是为FDA提供器械上市后可能发生问题的早期警戒，这个警戒系统收集与器械出现问题有关的信息，从市场召回存在隐患的器械，或采取相应措施避免危险进一步扩大。
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在医疗器械不良事件报告(MDR)制度颁布实施后，1987年至1990年，FDA共收集到来自企业的医疗器械有害事件报告75,200起，平均每年约为19,000起。但FDA认为这个数字对评价市场上的医疗器械安全性、有效性是远远不够的，相关调查报告也发现，FDA在报告收集中存在着明显的缺点。
■隐瞒情况须重视
1986年由FDA综合统计办公室(General Accounting Office, GAO)所做的一份研究报告表明，美国医院医疗器械不良事件的报告数量不到其发生事件的1%，而且问题越严重的器械被报告到FDA的可能性越小。1989年由GAO所做的另一份跟踪研究报告也表明，尽管MDR法规已全面贯彻实施，但严重隐瞒的情况仍然存在。关键问题在于，由于医务人员能够提供不良事件、患者的转归、器械作用等准确而详细的信息，他们的报告对FDA和制造商判断器械问题的严重程度和采取相应措施非常重要。
, 百拇医药 针对这种情况，美国国会通过了医疗器械安全法令1990(SMDA90)，要求医疗器械使用者和经营企业将与器械有关的、死亡的、严重伤害的和发生故障的事件报告给FDA。
在SMDA90实施后，尽管FDA从1991年到1994年间收到医疗器械制造商的不良事件报告282,700件(几乎是1987到1990年报告总数的4倍，平均每年70,600件报告)，但实际情况并不像报告数字表现出的那样乐观。调查研究表明，报告数目的增加与两个因素有关，即报告中大量突发的有关乳房硅胶填充物的报告占企业报告总数的1/3，企业在MDR和SMDA90的要求下增加了报告量；与此同时，医务人员报告数量少的问题依然存在，从1992年至1995年，FDA共收集到来自医务人员的报告12,700件，平均每年3,200件，远远低于每年40,000件的预期报告量。
开始于1992年的医疗器械制造商和使用者报告系统(MAUDE)使FDA可以将生产企业的报告与医务人员的报告进行比较，使监测人员更加准确有效地掌握医务人员的报告情况。数据分析显示，1992年～1995年，生产企业提供了5,976起死亡事件报告，而医务人员只报告了978起，相差4,998起，这提示医务人员对死亡事件存在不报告情况较为严重。另一份数字分析更有效地反映了这个问题：1993年FDA收到医务人员2,834份报告，其中只有664份报告是需要报告的，而同期FDA收到生产企业47,605份死亡和严重伤害的报告，这提示许多医务人员存在明显的不予报告或对报告存在误解的严重情况,这足以影响到FDA早期发现危害公众健康的监测工作。
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为了在强制报告的同时加强主动报告工作，1993年FDA建立了一种范围更广的规范化的医疗产品主动报告系统(Medwatch，MDR是MedWatch的一个组成部分)，要求报告所有与医疗产品(包括药品、医疗器械、生物制品和特殊营养品)有关的不良事件，其目的是使临床医务工作者能够认识到警惕、发现、报告不良事件的重要性，保证临床医务工作者能够快捷有效地获得器械安全信息。目前，FDA已与医务人员建立起合作伙伴关系，特别是在严重事件的报告问题上。
■人员培训不可少
另外一项研究表明，对美国医生进行的相关医疗器械不良事件报告的培训没有达到目标要求。1992年，FDA向150,000名医务人员邮寄了MDR规范，并分批分期予以培训，但1993年在对科罗拉多州、得克萨斯州、马萨诸塞州三地进行调查后发现，在468名医务人员中只有46%的人知道报告的要求。尽管FDA做了许多工作，但上述三地仍有许多医务人员不知道或不清楚医务人员报告不良事件的责任。在对119名医务人员的报告进行分析时发现，只有9人按照规范填写报告。对于上述情况，FDA认为，原因之一是，尽管SMDA90要求医务人员报告不良事件，但有关报告填写的指南只是提供建议参考，不具有强迫性质；原因之二是，医务人员在报告时，尤其是报告问题可能与使用者有关时，会顾虑到报告对其所在医疗机构的影响，不愿提供详细信息。
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为了解决这一问题，FDA一方面认为加强对医务人员有关报告的培训非常重要，另一方面，则通过提供大量应报告的样板信息引导医务人员对不良事件进行合理报告。
■提高效率很重要
完整、准确、及时的报告对FDA早期预警工作的有效开展非常重要，但是数据统计分析显示，许多来自医务人员的报告超过时限，经常缺少有关器械问题的重要信息。SMDA90要求医务人员在发现死亡事件后10个工作日内报告给企业和FDA，在发现严重伤害的事件后10个工作日报告给生产企业。如果无法报告给企业，则需要报告给FDA。据CDRH统计，1995年8月的1,875份报告中有746(40%)份报告超出时限。1995年12月对医务人员报告的分析显示，从1992年到1995年有1,367份报告缺少器械类型；1,033份报告缺少事件后果；5,865份报告缺少患者转归的结果。更为糟糕的是，FDA从医务人员收到的大部分报告并不是SMDA90要求的报告，这也降低了FDA的工作效度。
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FDA认为，通过制定完善的报告指南，能要求医务人员按照报告指南填写报告将减少无效报告和无效信息的数量，提高报告质量。FDA于1995年12月11日颁布了最终的器械用户和制造商的医疗器械报告规范，要求生产企业和医务人员在发现与器械有关的死亡或严重伤害的事件后，按照报告规范在规定时间内提供相应报告。
FDA已经认识到报告数据的处理问题。由于短期内收到大量有关隆胸材料的报告和缺少相应增加的人员经费，1994年3月～1995年4月，FDA有48,900份有关器械故障的报告直到1996年才完成分析回顾录入到数据库中。此情况在之后的工作中更加突出，FDA每年的报告量约在100,000份左右。
为了解决报告堆积的问题，FDA制定了最终的医疗器械不良事件报告规范，根据需要进一步精简了报告时间和内容要求，开发了电子报告系统(Electronic Data Interchange System，EDI System)，并借助EDI系统在MAUDE系统中应用数据分析程序，努力实现从单个报告回顾向主动分析和统计回顾的转变。
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国家食品药品监督管理局药品评价中心 孟刚
■相关链接
FDA医疗器械不良事件报告评价
关于医疗器械不良事件报告，美国食品与药品管理局(FDA)、医疗机构、生产企业各自的职能和责任如下：FDA负责收集生产企业、医疗机构、报告的与医疗器械有关的有害事件和产品问题的报告；医疗机构必须按规范填写3500A报表报告与器械有关的有害事件，并提供患者信息、事件后果、事件陈述、相关实验数据、患者病史、器械生产企业的名称和有关器械的必要信息；生产企业则必须提供报告来源信息、事件后果、对器械是否召回的评价、评价方案、生产企业调查结果、适当的补救措施(召回、修正、添加警示、调查)。
◆录入数据库(reportenter)
有害事件报告进入有害事件数据库，按照FDA数据库入口协议和多元统计分析(Logistics回归)进行适当的质量控制，并与数据库中的信息进行对照。之后由生物统计办公室(Office of Biometrics and Surveillance，OSB)中的14名护士和1名放射学专家组成的评价组利用计算机系统在数据库中检索回顾相关信息，分析事件涉及领域，如放射、眼科、矫形或在临床广泛使用。分析的目的是识别出对公众健康存在巨大风险的产品问题。死亡事件优先指数最高，严重伤害和疾病也非常重要(除非认为没有生命危险)。
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为了评价事件的本质和严重程度，分析人员依靠他们的临床经验评价报告的数据和其他信息(上市前资料、召回信息、相关器械或事件的文献综述)。通过计算机系统筛选出与特定器械有关的问题和并发症，对其中一些病例进行适当的调查分析。一些特别重要的报告(如小儿死亡事件)，在报告录入数据库的同时或之前，进行适当的常规分析，这样一来，大量的报告为分析人员提供一个早期开展工作的机会。主要步骤包括：文献回顾(literature reviews)；上市后监测数据与临床试验数据的比较研究(review of clinical trial data compared with postmarket surveillance data)；与企业或其他协调机构的全球合作研究(national and international collaborations with industry and other regulatory bodies)；回顾相应的临床规范和技术标准(review of clinical and technical standards)；与FDA内部和外部的研究人员、技术人员、临床专家进行专题讨论(meetings and conferences with scientific, technical and clinical professionals both within and outside FDA)。
, http://www.100md.com
◆补充报告(follow-up)
在对报告分析的基础上，分析人员要求生产企业、医疗机构提供所需的任何补充材料。包括：患者数据(患者的病史、诊断、尸检结果)，器械数据(型号、批号、分类)，器械使用时间，生产企业任何失败的检测结果，产品标签和使用说明的复印件。这些信息可以帮助分析人员更好地分析事件发生的可能原因。另外，有时候也需要生产企业提供产品的产量、销量、使用量，来估计危险因素的暴露人群。分析人员也会要求企业提供有关器械出现有害事件频率和严重程度的信息，以及任何有效的补救措施。
◆行动(action)
如果报告提示有进一步观察研究的必要，分析人员会要求生产企业进行相关研究。在收到调查结果后，分析人员对其数据和结论进行评价是否FDA需要采取相应措施。如果有需要，相关报告和信息会提交给FDA相关部门采取相应措施，如：从市场召回、通过安全警告向使用者提示、公众健康宣传警告使用者注意相关器械存在的使用风险。如果分析人员认为没有进一步采取措施的需要，则继续对该器械有害事件报告予以关注和监测。
(孟刚), 百拇医药