推开中药现代化的另一扇窗--中药生物转化研究崭露头角
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2006年8月1日
以微生物将喜树碱转化成抗癌效果好、毒性低的10-羟基喜树碱；利用糖苷水解酶，将人参皂苷Rb1等转化成在人参中含量极低的人参皂苷Rh2和Rg3……
近年来，部分中药科研人员进行的一些探索性工作使得一个新概念崭露头角--中药生物转化研究。在中药开发局限于从现有中药中寻找有效成分的情况下，将被广泛应用于生物制药领域的生物转化技术引入到中药的研究中，无疑具有一定的开创性意义。
■现状：在探索中前进
所谓生物转化是指利用酶或有机体(细胞、细胞器)作为催化剂实现化学转化的过程，又称生物催化，是生物体系(包括细菌、真菌、植物组织、动物组织培养系或生物体系的酶制剂)对外源性底物进行结构性修饰所发生的化学反应。
事实上，中药的生物转化古已有之，发酵即是中药的炮制手段之一。如神曲是由辣蓼、青蒿、杏仁等多种药物加入麦粉或麸皮经发酵制成的曲剂，能促进消化液分泌而助消化。但传统的发酵中药利用的是自然的微生物菌群，并未对微生物进行广泛的药理筛选，也不能抑制有害杂菌的生长，影响了这一技术在中药炮制中的广泛应用。
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由于中药的生物转化研究引起人们重视的时间不长，不同的学者提出了不同的观点，但实质上都是以中药中的原有成分为基础，以微生物或其他生物体系或者生物体系中的酶为工具，形成新的活性成分。例如，中国药科大学教授余伯阳将天然药物的生物转化研究与组合化学理论相结合，提出“中药生物组合化学”的概念，并将其用于复杂天然药物的筛选和研制，提出具有中国特色的新的高活性先导化合物合成的想法。他利用微生物对延胡索中的镇痛成分延胡索乙素进行了转化，经进一步分离，最终得到了两个活性明显高于延胡索乙素的转化产物。云南大学的王兴红等也认为可以借助不同真菌产生的丰富酶系来炮制中药，并通过对薏苡仁的转化，使薏苡仁的抗癌成分--薏苡仁油得率提高到50%，还得到了一个水溶性抗癌成分。
目前，国内外学者对中药中某种单一有效成分的转化研究较为深入，得到了一些新化合物，部分化合物的活性甚至超过了母体。雷公藤在传统中药中用于治疗多种疾病，包括风湿性关节炎、肾炎、系统性红斑狼疮和皮肤病，也应用于男性节育。从其中分离到的雷公藤内酯是雷公藤的主要活性成分，但由于其剧烈的毒性而使其应用受到限制。有学者用小克银汉霉AS3.970转化雷公藤内酯，转化5天后，用色谱法获得了4个对人肿瘤细胞株具有细胞毒效应的新化合物。
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中药的生物转化研究也为认识中药的形成机制提供了有力手段。Kikuchi从僵蚕中分离到4个具有4-O-甲基葡萄糖结构单元的芳香化合物。据推测，它们是植物、昆虫、微生物相互作用的产物。研究表明这4个芳香化合物都由白僵菌转化桑叶的前体化合物而形成。白僵菌能转化不同的有机化合物，将羟基引入底物而生成相应的醇衍生物，氧化双键产生一个环氧化物或二醇。用白僵菌来进行β-4-O-甲基糖基化已被广泛用于含酚羟基的底物的生物转化。
■前景：机遇与挑战并存
将生物转化应用于中药的研究开发所具有的重要的现实意义，使得这一研究在未来可能会获得前所未有的发展机遇。一方面，中药中一部分有效成分水溶性不好或稳定性差，或毒副作用太强，影响了它们的应用，对这些化合物进行结构改造是非常必要的，而且对中药的有效成分进行修饰，可以获得更为有效的成分
以提高治疗效果。
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另一方面，虽然现有中药上万种，但随着药物筛选技术的发展，特别是高通量筛选技术的出现，从现有资源中发现结构新颖并有药用价值的先导化合物已越来越难。如何充分利用现有资源，尽可能地扩展其资源价值已成为当务之急。用生物转化的方法处理中药，将其用于复杂天然药物的筛选和研制，并与高效快速的药物筛选手段结合，是发掘具有自主知识产权、具有中国特色的新的天然高效活性先导化合物的重要途径。
而且，开展中药生物转化研究，也有利于加深对中药作用机制的认识。中药以口服为主，必然在消化道中与肠道菌接触，肠道菌的代谢对中药的作用不容忽视，有些中药必须经人体的消化酶或肠道菌的代谢后才起作用。例如，柴胡皂苷在大鼠体内必须经肠道菌转化成代谢产物后才能被吸收并发挥其药理作用；淫羊
藿苷的肠道菌代谢产物对白细胞介素-6产生的促进作用比原药更强。
此外，学者们还研究了肠道菌对苦杏仁苷类、香豆素类、黄酮类、蒽醌类以及萜类化合物的代谢作用，并鉴定了其代谢产物，发现通过研究肠道菌对中药的转化作用，可以开发出可被人体直接利用的中药制剂，满足一些特殊的用药需求，提高中药的使用价值。
, 百拇医药
然而，由于中药的复杂性等多种原因，也必然导致中药生物转化研究难以在短期内取得重大突破。一方面，由于一些中药具体的活性成分和其作用机制还不是很清楚，有些成分是口服后经过人体内消化酶的作用、体内微生物的代谢后发挥治疗功用，有些中药是多个成分协同起作用，因此机械地对中草药的单一有效成分进行生物转化并不可行。
另一方面，若不以特定成分为转化目标，而是对中草药的全成分进行转化，然后通过药理筛选模型来确定转化前后药效的变化是否有益，进而研究转化产物，虽然较为适合中草药的实际情况，但又需要中药学、微生物学、化学、药理学多学科参与。
能否建立快速、高效、廉价的药物筛选模型是中药全成分转化能否成功的重要因素；如何简便、快速地从转化基质中分离通过转化形成的新化合物是开展中药全成分转化的难点之一，特别是活性变化不明显的化合物将不容易被发现；如何根据现代中医药理论来开发转化后的中药，即如何确定不同的微生物转化后对中药药性的影响，避免完全西药式的开发，以及如何在中医药理论指导下进行发酵组合设计都是急需解决的问题。(杨红亚 中国医药报), 百拇医药
近年来，部分中药科研人员进行的一些探索性工作使得一个新概念崭露头角--中药生物转化研究。在中药开发局限于从现有中药中寻找有效成分的情况下，将被广泛应用于生物制药领域的生物转化技术引入到中药的研究中，无疑具有一定的开创性意义。
■现状：在探索中前进
所谓生物转化是指利用酶或有机体(细胞、细胞器)作为催化剂实现化学转化的过程，又称生物催化，是生物体系(包括细菌、真菌、植物组织、动物组织培养系或生物体系的酶制剂)对外源性底物进行结构性修饰所发生的化学反应。
事实上，中药的生物转化古已有之，发酵即是中药的炮制手段之一。如神曲是由辣蓼、青蒿、杏仁等多种药物加入麦粉或麸皮经发酵制成的曲剂，能促进消化液分泌而助消化。但传统的发酵中药利用的是自然的微生物菌群，并未对微生物进行广泛的药理筛选，也不能抑制有害杂菌的生长，影响了这一技术在中药炮制中的广泛应用。
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由于中药的生物转化研究引起人们重视的时间不长，不同的学者提出了不同的观点，但实质上都是以中药中的原有成分为基础，以微生物或其他生物体系或者生物体系中的酶为工具，形成新的活性成分。例如，中国药科大学教授余伯阳将天然药物的生物转化研究与组合化学理论相结合，提出“中药生物组合化学”的概念，并将其用于复杂天然药物的筛选和研制，提出具有中国特色的新的高活性先导化合物合成的想法。他利用微生物对延胡索中的镇痛成分延胡索乙素进行了转化，经进一步分离，最终得到了两个活性明显高于延胡索乙素的转化产物。云南大学的王兴红等也认为可以借助不同真菌产生的丰富酶系来炮制中药，并通过对薏苡仁的转化，使薏苡仁的抗癌成分--薏苡仁油得率提高到50%，还得到了一个水溶性抗癌成分。
目前，国内外学者对中药中某种单一有效成分的转化研究较为深入，得到了一些新化合物，部分化合物的活性甚至超过了母体。雷公藤在传统中药中用于治疗多种疾病，包括风湿性关节炎、肾炎、系统性红斑狼疮和皮肤病，也应用于男性节育。从其中分离到的雷公藤内酯是雷公藤的主要活性成分，但由于其剧烈的毒性而使其应用受到限制。有学者用小克银汉霉AS3.970转化雷公藤内酯，转化5天后，用色谱法获得了4个对人肿瘤细胞株具有细胞毒效应的新化合物。
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中药的生物转化研究也为认识中药的形成机制提供了有力手段。Kikuchi从僵蚕中分离到4个具有4-O-甲基葡萄糖结构单元的芳香化合物。据推测，它们是植物、昆虫、微生物相互作用的产物。研究表明这4个芳香化合物都由白僵菌转化桑叶的前体化合物而形成。白僵菌能转化不同的有机化合物，将羟基引入底物而生成相应的醇衍生物，氧化双键产生一个环氧化物或二醇。用白僵菌来进行β-4-O-甲基糖基化已被广泛用于含酚羟基的底物的生物转化。
■前景：机遇与挑战并存
将生物转化应用于中药的研究开发所具有的重要的现实意义，使得这一研究在未来可能会获得前所未有的发展机遇。一方面，中药中一部分有效成分水溶性不好或稳定性差，或毒副作用太强，影响了它们的应用，对这些化合物进行结构改造是非常必要的，而且对中药的有效成分进行修饰，可以获得更为有效的成分
以提高治疗效果。
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另一方面，虽然现有中药上万种，但随着药物筛选技术的发展，特别是高通量筛选技术的出现，从现有资源中发现结构新颖并有药用价值的先导化合物已越来越难。如何充分利用现有资源，尽可能地扩展其资源价值已成为当务之急。用生物转化的方法处理中药，将其用于复杂天然药物的筛选和研制，并与高效快速的药物筛选手段结合，是发掘具有自主知识产权、具有中国特色的新的天然高效活性先导化合物的重要途径。
而且，开展中药生物转化研究，也有利于加深对中药作用机制的认识。中药以口服为主，必然在消化道中与肠道菌接触，肠道菌的代谢对中药的作用不容忽视，有些中药必须经人体的消化酶或肠道菌的代谢后才起作用。例如，柴胡皂苷在大鼠体内必须经肠道菌转化成代谢产物后才能被吸收并发挥其药理作用；淫羊
藿苷的肠道菌代谢产物对白细胞介素-6产生的促进作用比原药更强。
此外，学者们还研究了肠道菌对苦杏仁苷类、香豆素类、黄酮类、蒽醌类以及萜类化合物的代谢作用，并鉴定了其代谢产物，发现通过研究肠道菌对中药的转化作用，可以开发出可被人体直接利用的中药制剂，满足一些特殊的用药需求，提高中药的使用价值。
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然而，由于中药的复杂性等多种原因，也必然导致中药生物转化研究难以在短期内取得重大突破。一方面，由于一些中药具体的活性成分和其作用机制还不是很清楚，有些成分是口服后经过人体内消化酶的作用、体内微生物的代谢后发挥治疗功用，有些中药是多个成分协同起作用，因此机械地对中草药的单一有效成分进行生物转化并不可行。
另一方面，若不以特定成分为转化目标，而是对中草药的全成分进行转化，然后通过药理筛选模型来确定转化前后药效的变化是否有益，进而研究转化产物，虽然较为适合中草药的实际情况，但又需要中药学、微生物学、化学、药理学多学科参与。
能否建立快速、高效、廉价的药物筛选模型是中药全成分转化能否成功的重要因素；如何简便、快速地从转化基质中分离通过转化形成的新化合物是开展中药全成分转化的难点之一，特别是活性变化不明显的化合物将不容易被发现；如何根据现代中医药理论来开发转化后的中药，即如何确定不同的微生物转化后对中药药性的影响，避免完全西药式的开发，以及如何在中医药理论指导下进行发酵组合设计都是急需解决的问题。(杨红亚 中国医药报), 百拇医药