新靶点研究促进减肥新药开发
肥胖症作为一种全身性内分泌代谢疾病，已成为世界范围内的流行病，而药物治疗是肥胖症的重要治疗手段之一。目前，美国食品药品管理局(FDA)只批准了两种药物可长期用于肥胖症的治疗：西布曲明(Sibutramine)和奥利司他(Orli-stat)。但这两种药物都有明显的不良反应，其长期效果也有待进一步评价。近年来，随着对肥胖症研究的深入，国内外学者对减肥药物进行了大量研究，新作用靶点的发现促成了一些有治疗潜力的新药开发。
■调节能量摄入的分子靶点
▲调节食物摄取的中枢神经系统分子靶点
瘦素及瘦素受体激动剂 1994年美国学者首先克隆出小鼠和人的肥胖基因产物——瘦素(leptin)，其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。近年来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报道。
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瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B)抑制剂瘦素受体信号转导的主要途径是JAK-STAT途径。瘦素受体本身无酪氨酸激酶活性，但可与JAK酪氨酸激酶偶联。PTP1B可使瘦素受体相关激酶JAK2去磷酸化失活，导致瘦素受体不能对瘦素产生应答，从而引起瘦素抵抗。研究PTP1B特异性抑制剂以增敏瘦素的作用，成为近年来减肥药研制领域的热点。据报道，Vanadate是一种非特异性PTP1B抑制剂，而Formylchromone对PTP1B则有强效抑制作用(EC50为73微摩尔/升)。有研究者对其衍生物进行了筛选，其中得到活性最强的化合物抑制PTP1B的EC50为4.3微摩尔/升。
睫状神经营养因子(CNTF)类似物 CNTF可以模仿瘦素在下丘脑的效应，也成为减肥药研究的重要靶点之一。正在开发的这类药物如美国Regeneron公司的Axokine。该药为CNTF经基因工程改造后制成，在瘦素抵抗的动物模型中，显示出快速降低体重的作用。但一项关键性Ⅲ临床试验结果显示，有2/3的受试者对该药产生耐药性。
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大麻素受体1(CB1)拮抗剂 大麻素受体有两种亚型：CB1和CB2。研究发现，敲除小鼠CB1受体基因后，可使其血中胰岛素与瘦素水平降低，并改善胰岛素和瘦素抵抗，表明CB1受体的激动在饮食诱导的肥胖的发展中起重要作用。抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取，并增加能量的消耗。
法国赛诺菲-圣彼拉堡(Sanofi-Synthelabo) 公司开发了一种选择性内源性大麻素CB1受体拮抗剂Rimonabant(SR141716A)。2004年8月，该公司公布了Ri-monabant的500个临床中心参与的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果。结果表明，Rimonabant不仅能有效减肥，还可同时作用于与心脏疾病有关的另两种风险因子——吸烟和高胆固醇。由于临床上肥胖病人常常伴发心脏损害，该药的治疗将对患者带来更大的益处。因此，Rimonabant成为目前最有前景的减肥药物之一。
此外，Sanofi-Synthelabo公司还在开发Rimonabant的后续药物SR147778(Ⅰ期临床试验)。美国辉瑞公司在Rimonabant的结构基础上，经修饰改造后筛选出了又一种CB1受体拮抗剂AM-251，该化合物目前正在进行Ⅱ期临床试验。
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神经肽Y5受体拮抗剂 神经肽Y是具有36个氨基酸残基的单链多肽。目前发现，至少有5种神经肽受体，其中神经肽Y5受体可调节能量消耗，是新近发现的“摄食”受体。侧脑室注射神经肽Y5受体反义寡核苷酸对营养性肥胖大鼠有明显的抑制进食和减轻体重的效应。因此，研究神经肽Y5受体的小分子拮抗剂，成为近年来减肥药研究的又一大热点。有研究报道，芳基磺胺甲基环己基衍生物对神经肽Y5受体有选择性拮抗作用，其中一种衍生物与人神经肽Y5受体的亲和力高达2纳摩尔/升。
▲调节食物摄取的外周分子靶点
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。由于GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重。在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中，GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感，并使每餐的饮食量平均减少15%。但由于GLP-1是多肽，不能口服给药是其一大缺憾。
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该类药物目前开发进展最迅速的是美国Amylin制药公司合成的GLP-1受体激动剂Exenatide(含39个氨基酸的多肽)。Amylin制药公司于2003年11月公布了Exe-natide治疗2型糖尿病的3个关键性Ⅲ期临床试验结果，都达到了糖尿病治疗终点。高剂量组(10微克,每天3次)可使患者体重平均减轻2千克，与对照组相比有显著性意义。2005年4月FDA已批准Exenatide用于2型糖尿病的治疗。
▲调节能量消耗的分子靶点
β3肾上腺素受体激动剂 β3肾上腺素受体激动剂能显著减轻啮齿动物体重，促进白色脂肪组织的脂肪分解，并加强棕色脂肪组织非颤栗性产热作用，降低血糖，也不影响摄食，因此被认为是抗肥胖和抗糖尿病的较理想药物。
目前研究中的β3肾上腺素受体激动剂，以美国Wyeth-Ayerst公司研制的CL316243效果较好。对健康清瘦男性志愿者的研究表明，CL316243能以血浆浓度依赖方式增加胰岛素的活性和脂肪的氧化。此外，正处于研发中的β3肾上腺素受体激动剂还有Kyorin公司的N-5984、布迈-施贵宝公司的BMS-194449和BMS-196085(I期临床试验)、赛诺菲-圣彼拉堡公司的SR58611A(Ⅱ期临床试验)、辉瑞公司的CP11427l(I期临床试验)和CP80625(临床前研究)等。
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虽然目前处于生物活性测试阶段的β3肾上腺素受体激动剂较多，且在动物模型上有较好的作用，但真正对人体有效的化学实体却很少，原因可能是由于人体和啮齿类动物的β3肾上腺素受体的病理生理学特性不同，或药物在人体或啮齿类动物体内的代谢和药代动力学方面的差异引起的。因此，寻找高效、高选择性的人β3肾上腺素受体激动剂是减肥药研究的一个重要方向。
甲状腺激素β受体激动剂 甲状腺激素(包括T3、T4)是机体内一种重要的内分泌激素。目前认为，甲状腺激素受体有α受体和β受体两种亚型。虽然甲状腺激素β受体调节代谢率的作用机制尚未明确，但有研究者通过合成一与T3结构相似的化合物KB-141，证实其为甲状腺激素β受体的选择性激动剂，并与T3进行了对比研究，表明该化合物具有明显的减轻体重、降低胆固醇等作用。
■调节脂肪吸收的分子靶点
▲脂酶抑制剂
, http://www.100md.com 瑞士罗氏公司的奥利司他是这类药的代表。奥利司他可抑制胃肠道中胰脂酶的活性，并使脂肪吸收减少约30%。由于该药抑制肠道脂酶活性，使脂肪不能吸收而直接由粪便排出，因而引起油样便与腹泻，并可造成脂溶性维生素缺乏，使其应用受到一定限制。但总体说来，其全身性副作用明显低于现有减肥药。
另一种研发中的脂酶抑制剂是英国Alizyme公司开发的ATL-962，已完成370例的ⅡB期临床试验，是在奥利司他之后目前惟一处于临床试验阶段的脂酶抑制剂。其作用机制与奥利司他类似，但不良反应比奥利司他更少。
▲脂肪酸转运蛋白4抑制剂
脂肪酸转运蛋白(FATP)是一类跨膜蛋白，主要生理功能是促进长链和超长链脂肪酸转运入细胞内。人体包括6种高度同源的FATP，即FATP1~FATP6。其中，FATP4是惟一在小肠中表达的FATP，主要负责食物来源的脂肪酸的吸收。以反义寡核苷酸抑制小鼠培养肠细胞FATP4基因表达，可使脂肪酸的吸收显著减少。因此，FATP4抑制剂可能成为一类新型减肥药。由于这类药物允许脂肪在肠道中消化成脂肪酸，只是阻止脂肪酸被小肠吸收，因而其副作用可能比脂酶抑制剂更小。目前这类药物尚处于早期研究阶段。
除了以上述药物外，研究中的减肥药尚有经典的食欲抑制剂，如苯二甲吗啉(Phendimetrazine)、苯甲苯丙胺(Benzphetamine)等。由于这类药物的作用机制都是影响神经系统内去甲肾上腺素和/或5-羟色胺神经递质的功能，决定了其副作用较其他减肥药更大、更多，因而已不再是关注的焦点。过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)是胰岛素增敏剂如曲格列酮、罗格列酮等的作用靶点，近年来发现，PPARγ2受体在控制肥胖中起重要作用。因此，进一步研究这种受体的选择性激动剂，可能开发出一类新的减肥药物。
□曾凡新 董志 傅洁民, http://www.100md.com(曾凡新；董志；傅洁民)
■调节能量摄入的分子靶点
▲调节食物摄取的中枢神经系统分子靶点
瘦素及瘦素受体激动剂 1994年美国学者首先克隆出小鼠和人的肥胖基因产物——瘦素(leptin)，其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。近年来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报道。
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瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(PTP1B)抑制剂瘦素受体信号转导的主要途径是JAK-STAT途径。瘦素受体本身无酪氨酸激酶活性，但可与JAK酪氨酸激酶偶联。PTP1B可使瘦素受体相关激酶JAK2去磷酸化失活，导致瘦素受体不能对瘦素产生应答，从而引起瘦素抵抗。研究PTP1B特异性抑制剂以增敏瘦素的作用，成为近年来减肥药研制领域的热点。据报道，Vanadate是一种非特异性PTP1B抑制剂，而Formylchromone对PTP1B则有强效抑制作用(EC50为73微摩尔/升)。有研究者对其衍生物进行了筛选，其中得到活性最强的化合物抑制PTP1B的EC50为4.3微摩尔/升。
睫状神经营养因子(CNTF)类似物 CNTF可以模仿瘦素在下丘脑的效应，也成为减肥药研究的重要靶点之一。正在开发的这类药物如美国Regeneron公司的Axokine。该药为CNTF经基因工程改造后制成，在瘦素抵抗的动物模型中，显示出快速降低体重的作用。但一项关键性Ⅲ临床试验结果显示，有2/3的受试者对该药产生耐药性。
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大麻素受体1(CB1)拮抗剂 大麻素受体有两种亚型：CB1和CB2。研究发现，敲除小鼠CB1受体基因后，可使其血中胰岛素与瘦素水平降低，并改善胰岛素和瘦素抵抗，表明CB1受体的激动在饮食诱导的肥胖的发展中起重要作用。抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取，并增加能量的消耗。
法国赛诺菲-圣彼拉堡(Sanofi-Synthelabo) 公司开发了一种选择性内源性大麻素CB1受体拮抗剂Rimonabant(SR141716A)。2004年8月，该公司公布了Ri-monabant的500个临床中心参与的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验结果。结果表明，Rimonabant不仅能有效减肥，还可同时作用于与心脏疾病有关的另两种风险因子——吸烟和高胆固醇。由于临床上肥胖病人常常伴发心脏损害，该药的治疗将对患者带来更大的益处。因此，Rimonabant成为目前最有前景的减肥药物之一。
此外，Sanofi-Synthelabo公司还在开发Rimonabant的后续药物SR147778(Ⅰ期临床试验)。美国辉瑞公司在Rimonabant的结构基础上，经修饰改造后筛选出了又一种CB1受体拮抗剂AM-251，该化合物目前正在进行Ⅱ期临床试验。
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神经肽Y5受体拮抗剂 神经肽Y是具有36个氨基酸残基的单链多肽。目前发现，至少有5种神经肽受体，其中神经肽Y5受体可调节能量消耗，是新近发现的“摄食”受体。侧脑室注射神经肽Y5受体反义寡核苷酸对营养性肥胖大鼠有明显的抑制进食和减轻体重的效应。因此，研究神经肽Y5受体的小分子拮抗剂，成为近年来减肥药研究的又一大热点。有研究报道，芳基磺胺甲基环己基衍生物对神经肽Y5受体有选择性拮抗作用，其中一种衍生物与人神经肽Y5受体的亲和力高达2纳摩尔/升。
▲调节食物摄取的外周分子靶点
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。由于GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重。在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中，GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感，并使每餐的饮食量平均减少15%。但由于GLP-1是多肽，不能口服给药是其一大缺憾。
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该类药物目前开发进展最迅速的是美国Amylin制药公司合成的GLP-1受体激动剂Exenatide(含39个氨基酸的多肽)。Amylin制药公司于2003年11月公布了Exe-natide治疗2型糖尿病的3个关键性Ⅲ期临床试验结果，都达到了糖尿病治疗终点。高剂量组(10微克,每天3次)可使患者体重平均减轻2千克，与对照组相比有显著性意义。2005年4月FDA已批准Exenatide用于2型糖尿病的治疗。
▲调节能量消耗的分子靶点
β3肾上腺素受体激动剂 β3肾上腺素受体激动剂能显著减轻啮齿动物体重，促进白色脂肪组织的脂肪分解，并加强棕色脂肪组织非颤栗性产热作用，降低血糖，也不影响摄食，因此被认为是抗肥胖和抗糖尿病的较理想药物。
目前研究中的β3肾上腺素受体激动剂，以美国Wyeth-Ayerst公司研制的CL316243效果较好。对健康清瘦男性志愿者的研究表明，CL316243能以血浆浓度依赖方式增加胰岛素的活性和脂肪的氧化。此外，正处于研发中的β3肾上腺素受体激动剂还有Kyorin公司的N-5984、布迈-施贵宝公司的BMS-194449和BMS-196085(I期临床试验)、赛诺菲-圣彼拉堡公司的SR58611A(Ⅱ期临床试验)、辉瑞公司的CP11427l(I期临床试验)和CP80625(临床前研究)等。
, 百拇医药
虽然目前处于生物活性测试阶段的β3肾上腺素受体激动剂较多，且在动物模型上有较好的作用，但真正对人体有效的化学实体却很少，原因可能是由于人体和啮齿类动物的β3肾上腺素受体的病理生理学特性不同，或药物在人体或啮齿类动物体内的代谢和药代动力学方面的差异引起的。因此，寻找高效、高选择性的人β3肾上腺素受体激动剂是减肥药研究的一个重要方向。
甲状腺激素β受体激动剂 甲状腺激素(包括T3、T4)是机体内一种重要的内分泌激素。目前认为，甲状腺激素受体有α受体和β受体两种亚型。虽然甲状腺激素β受体调节代谢率的作用机制尚未明确，但有研究者通过合成一与T3结构相似的化合物KB-141，证实其为甲状腺激素β受体的选择性激动剂，并与T3进行了对比研究，表明该化合物具有明显的减轻体重、降低胆固醇等作用。
■调节脂肪吸收的分子靶点
▲脂酶抑制剂
, http://www.100md.com 瑞士罗氏公司的奥利司他是这类药的代表。奥利司他可抑制胃肠道中胰脂酶的活性，并使脂肪吸收减少约30%。由于该药抑制肠道脂酶活性，使脂肪不能吸收而直接由粪便排出，因而引起油样便与腹泻，并可造成脂溶性维生素缺乏，使其应用受到一定限制。但总体说来，其全身性副作用明显低于现有减肥药。
另一种研发中的脂酶抑制剂是英国Alizyme公司开发的ATL-962，已完成370例的ⅡB期临床试验，是在奥利司他之后目前惟一处于临床试验阶段的脂酶抑制剂。其作用机制与奥利司他类似，但不良反应比奥利司他更少。
▲脂肪酸转运蛋白4抑制剂
脂肪酸转运蛋白(FATP)是一类跨膜蛋白，主要生理功能是促进长链和超长链脂肪酸转运入细胞内。人体包括6种高度同源的FATP，即FATP1~FATP6。其中，FATP4是惟一在小肠中表达的FATP，主要负责食物来源的脂肪酸的吸收。以反义寡核苷酸抑制小鼠培养肠细胞FATP4基因表达，可使脂肪酸的吸收显著减少。因此，FATP4抑制剂可能成为一类新型减肥药。由于这类药物允许脂肪在肠道中消化成脂肪酸，只是阻止脂肪酸被小肠吸收，因而其副作用可能比脂酶抑制剂更小。目前这类药物尚处于早期研究阶段。
除了以上述药物外，研究中的减肥药尚有经典的食欲抑制剂，如苯二甲吗啉(Phendimetrazine)、苯甲苯丙胺(Benzphetamine)等。由于这类药物的作用机制都是影响神经系统内去甲肾上腺素和/或5-羟色胺神经递质的功能，决定了其副作用较其他减肥药更大、更多，因而已不再是关注的焦点。过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)是胰岛素增敏剂如曲格列酮、罗格列酮等的作用靶点，近年来发现，PPARγ2受体在控制肥胖中起重要作用。因此，进一步研究这种受体的选择性激动剂，可能开发出一类新的减肥药物。
□曾凡新 董志 傅洁民, http://www.100md.com(曾凡新；董志；傅洁民)